Kemizam i djelovanje eteričnih ulja – PLANTAGEA

Drugi spojevi u eteričnim uljima

PG — Mon, 04 Mar 2019 09:29:20 +0000

Neki spojevi su rijetki u eteričnim uljima. Ponekad daju točku na “i” mirisnom buketu, baš poput dušikovih ili sumpornih spojeva. Često neugodnog mirisa. Ponekad su nam baš oni i zanimljivi u pomalo neobičnoj aromaterapiji češnjaka. Neki su bili lijekovi protiv parazita, poput askaridola, a danas su zaboravljeni.

Laktoni

Laktoni su relativno rijetka grupa spojeva u eteričnim uljima. Prisutni su u drugim tipovima ekstrakata biljaka i njihovo glavno djelovanje je ekspektorirajuće (olakšavaju iskašljavanje) i ponekad su koleretične (pojačavaju lučenje žuči).

Postoje jedno komercijalno dostupno eterično ulje koje kao dominantne spojeve sadrži laktone. To je eterično ulja podanka omana (Inula helenium) koje sadrži preko 70% alantolaktona i izoalantolaktona. Njihove strukture su prikazane na sljedećoj slici:

Ulje omana ne koristi se iz više razloga. Laktoni, koje sadrži, lako izazivaju alergijske reakcije na koži, a samo ulje je krutina na sobnoj temperaturi i potrebno ga je zagrijavati. Vrlo se rijetko nađe na tržištu i relativno je skupo. Kako postoji puno drugih eteričnih ulja koja djeluju na dišni sustav, a sam oman se može koristiti u obliku drugih ekstrakata (dekokt, tinkture), njegova upotreba je vrlo rijetka.

Eterično ulje nekadašnje srodnice inule (Dittrichia graveolens, nekoć Inula graveolens) sadrži kao dominantne sastojke borneol i bornil-acetat, a laktone sadrži u vrlo malim koncentracijama. Zbog svoje cijene vrlo rijetko se koristi u aromaterapiji.

Peroksidi

Kao i laktoni, peroksidi su vrlo rijetko dominantni spojevi. Peroksidi nastaju u metabolizmu i biljaka i životinja, ali su uglavnom nestabilni. Samo manji broj molekula, poput artemizinina iz biljke Artemisia annua, je dovoljno stabilan da se mogu izolirati. Sličan spoj je askaridol, dominantni spoj eteričnog ulja mirisne lobode (Dysphania ambrosioides, nekoć Chenopodium ambrosioides). Eterično ulje mirisne lobode masovno se koristilo krajem XIX. i početkom XX. stoljeća kao antihelmintik, sredstvo protiv crijevnih parazita. Zbog svoje toksičnosti ovo eterično ulje potisnuli su sigurniji lijekovi pa time pripada već zaboravljenoj prošlosti medicine.

Ftalidi

Samo jedno eterično ulje sadrži znatniju količinu ovih zanimljivih spojeva. To je eterično ulje korijena ljupčaca (Levisticum officinale). Dva glavna ftalida su 3-butilidenftalid i ligustilid, kojih, ovisno o podrijetlu, može biti i preko 70% u tom eteričnom ulju.

Eterično ulje korijena ljupčaca je, na žalost, u sjeni planetarno poznate biljke kineske herbalistike, danggui (当归 / 當歸), na zapadu poznatije i kao Dong Quai (Angelica sinensis). Obje biljke pripadaju istoj porodici Apiaceae. Premda u njenoj sjeni, Angelica sinensis je zaslužna za vrlo opsežno proučavanje ftalida koje sadrži. Ligustilid djeluje protuupalno, potiče osteoblaste na formiranje koštanog tkiva, djeluje estrogen-like(Angelica sinensis je poznata u suplementima koji pomažu u menopauzalnim tegobama), smanjuju oštećenja tkiva izazvana štetnim utjecajima (hipoksija zbog manjka cirkulacije) te smanjuje mogućnost agregacije trombocita i nastanka opasnih ugrušaka. Zhong et al.su pokazali da djeluje putem modulacije TRPA-1 proteina (transient receptor potential kanali), što nije iznenađujuće, jer mnoge male molekule eteričnih ulja djeluju preko tih proteina. Yu je objavio kako takvi tipovi spojeva sprječavaju hepatotoksičnost, odnosno oštećenje jetre. U francuskoj školi aromaterapije korijen ljupčaca je omiljeno eterično ulje za obnavljanje jetre. No, to nikada nije zaživjelo u većoj primjeni, prije svega zbog prisustva sikavice kao biljnog lijeka za jetru. Stoga su ulje ljupčaca i ftalidi kao klasa spojeva potisnuti od strane drugih biljnih vrsta i ekstrakata, vjerojatno i zbog njegove visoke cijene.

Kumarini

Kumarini su iznimno česti spojevi u prirodi. No, zbog njihove specifične strukture u eteričnim uljima ima ih vrlo malo. Kumarini prilično teško destiliraju te obično u uljima nalazimo samo one kumarine koji imaju manju molekulsku masu. Kumarini ostvaruju niz korisnih učinaka na organizam, no vjerojatno je njihovo djelovanje u eteričnim uljima u sjeni drugih dominantnih spojeva.

Jedina eterična ulja koja sadrže zamjetnije količine kumarina su ona dobivena tiještenjem usplođa citrusa. Najviše ih sadrže ulja usplođa bergamota i limete. Kumarini u eteričnim uljima više su poznati u negativnom kontekstu. Furanokumarini su zaduženi za fototoksično djelovanje, odnosno toksično djelovanje na kožu aktivacijom UV zrakama (sunčanje, solarij). Najpoznatiji takav spoj je bergapten iz eteričnog ulja usplođa bergamota. Stoga se eterično ulje bergamota ne smije nanositi na kožu prije izlaganja UV zrakama. Komercijalno je dostupno eterično ulje bergamota kojem je uklonjen bergapten.

Sumporni spojevi

Većina organskih sumpornih spojeva ima vrlo neugodan miris. Kako često nastaju razgradnjom mesa (organskih tvari), ali i izlaze u opasnim područjima (vulkanske pare, anaerobni uvjeti rasta mikroorganizama) evolucijski smo bili istrenirani da dobro osjetimo ove tipove spojeva kao znak upozorenja. Naizgled, sumporni spojevi nemaju što tražiti u eteričnim uljima – od njih očekujemo ugodan, a ne neugodan miris. Ipak, postoje vrlo raznolike strukture sumpornih spojeva. Andreas Goeke u članku Sulfur containing odorants in fragrance chemistry je 2002. godine dao dobar pregled sumpornih spojeva koji, kako je rekao, “žive skrivenim životom u kemiji mirisa”.

Sumporni spojevi vrlo rijetko mogu biti dominantni spojevi u eteričnom ulju. Jedno od takvih ulja je eterično ulje češnjaka. Eterično ulje češnjaka ima drugačiji sastav od klasičnih ekstrakata češnjaka, no zadržava klasična djelovanja češnjaka: djeluje iznimno snažno antimikrobno, smanjuje krvni tlak i utječe na koagulaciju krvi (sprječava nastanak tromba). Glavne sastojnice eteričnog ulja češnjaka su di-2-propenil-trisulfid, di-2-propenil-disulfid, metil,2-propenil trisuflid i di-alil-disulfid. Neki od dodataka prehrani koji se koriste u regulaciji metabolizma masti te pomažu kod hipertenzije (povišenog krvnog tlaka), sadrže eterično ulje češnjaka.

Buchu eterično ulje (Agathosma betulina), također sadrži znatnu količinu sumpornih spojeva poput 8-merkapto-p-mentan-3-on-a. Ono nema znatnu primjenu u aromaterapiji, ali ima u parfumeristici. Paradoksalno, eterično ulje buchu ima neugodan miris koji podsjeća na izgorenu gumu. No, u malim koncentracijama daje resku svježinu parfemu. Ovdje susrećemo pravilo kako spojevi vrlo neugodnog mirisa u malim koncentracijama naglašavaju i daju posebnu mirisnu ljepotu molekulama ugodnog mirisa, što je i pravilo tradicionalne parfumeristike. Neugodan miris, najvjerojatnije, budi u nama onaj animalni karakter koji u svojoj biti voli miris trulog.

Većinom su sumporni spojevi molekule u tragovima. I ovdje vrijedi pravilo kako su zaduženi za zaokružavanje mirisnog buketa i ukupnog dojma eteričnog ulja. Mint-sulfid i izo-mintsulfid potiču bockavo-duboki karakter mentola u eteričnom ulju paprene metvice. Ti isti spojevi, uz cijeli niz drugih sumpornih spojeva poput humulen-sulfida i kariofilen-sulfida, daju čak i eteričnom ulju ruže, “kraljice svih eteričnih ulja i parfema”, konačnu točku na i, premda u njemu inače dominiraju monoterpenski alkoholi i esteri ugodnog mirisa. 1-p-menten-8-tiol nalazi se u eteričnom ulju usplođa grejpa. Upravo ovakvi spojevi u tragovima daju karakterističan miris citrusima u kojima, inače monotono, dominira limonen ili drugi monoterpeni.

4-merkapto-4-metil-pentanon je još jedan primjer spoja neugodnog mirisa. U visokim koncentracijama ima miris mačjeg urina, no u niskim koncentracijama daje drveno-svježi miris. Sadrži ga eterično ulje drvenih dijelova crnog ribiza.

Dušikovi spojevi

Kao i u slučaju sumpornih spojeva, dušikovi spojevi su relativno rijetki u eteričnim uljima. Eterično ulje petit grain mandarine (lista mandarine) je jedno od rijetkih eteričnih ulja koje kao dominantni spoj sadrži metil-N-metil-antranilat, spoj ugodnog mirisa. Ono pokazuje spazmolitičnu aktivnost i jedno je od ulja koje se koristilo u parfumeristici. Eterično ulje poput nerolija gorke naranče (cvijeta gorke naranče) sadrži do 1% metil-antranilata i doprinosi mirisnoj kvaliteti eteričnog ulja. Osim kod eteričnog ulja mandarine, dušikovi spojevi uglavnom nisu aktivni spojevi. Oni su važniji u njihovoj olfaktornoj kvaliteti (parfumeristika, kozmetika, masaže, kupke).

Slično sumpornim spojevima, neki dušikovi spojevi imaju vrlo neugodan miris. Indol, a pogotovo spoj skatol, ima neugodan miris na izmet. Zanimljivo, sadrži ga apsolut jasmina. Ako je ruža “kraljica mirisa” onda je jasmin njihov “kralj”. Indol i skatol se, kao i u slučaju sumpornih spojeva ruže, nalazi u vrlo niskom koncetracijama i u kombinaciji s esterima ugodnog mirisa daje konačni afrodizijačko-slatkasti miris apsolutu jasmina.

The post Drugi spojevi u eteričnim uljima first appeared on PLANTAGEA.

Ketoni

PG — Mon, 04 Mar 2019 09:09:56 +0000

Možda je moguće estere ili aldehide svesti pod nekoliko zajedničkih nastavaka, ali to je vrlo teško za skupinu spojeva koju zovemo ketoni. Od toksičnog ulja absinta koje nam je podarilo impresionizam i obilježilo život Van Gogha, pa preko ulja dišnog sustava poput ružmarina verbenona, nadutosti poput ulja kima, preko kamforovca bolnih zglobova, sve do danas popularnog smilja u kozmetici. Zajedno se stišću u premalenoj kutijici koju zovemo ketoni. Otvorimo tu kutiju.

Aromaterapeuti ih ponekad zovu “mala čudovišta” jer su neki ketoni prilično toksične molekule. Ketoni sadrže karakterističnu keto, odnosno karbonilnu (-C=O) skupinu u svojoj strukturi.

Neka od najtoksičnijih ulja doista sadrže ketone, ali neki ketoni poput verbenona su prilično netoksične molekule. Na sljedećoj slici su prikazani neki od važnijih ketona u eteričnim uljima. Najprije ćemo početi sa spojevima koji su manje neugodni. To su italidioni koji se nalaze u eteričnom ulju iznimno popularnog smilja i pripadaju skupini spojeva β-diketona (sadrže dvije keto skupine). Artemizija keton nalazi se u ozloglašenom eteričnom ulju gorkog pelina (Artemisia absinthium), zajedno s vrlo toksičnim α-tujonom i β-tujonom. α-tujon je jedan od dominantnih spojeva eteričnog ulja tuje, a oba se nalaze i u eteričnom ulju ljekovite kadulje (Salvia officinalis). Pulegon je toksičan spoj iz mirisne odnosno barske metvice (Mentha pulegium), eteričnog ulja koja je bilo jako popularno krajem XIX stoljeća. Karvon je poznati netoksični spoj: (+)-S-karvon daje karakterističan miris i djelovanje eteričnom ulju kima (Carum carvi) koji je do današnjeg dana ostao omiljen začin i biljni lijek. Kako je karvon kiralni spoj njegova dva različita enantiomera pokazuju vrlo različit mirisni profil. (-)-R-karvon sastavni je dio klasaste metvice (Mentha spicata), poznatije i po engleskom nazivu spearmint i daje mu sasvim drugačiji miris od kima. (-)-R-karvon je upravo onaj spoj koji daje spearmint žvakaćim gumama karakterističnu aromu. Pinokamfon i izopinokamfon toksični su ketoni iz eteričnog ulja miloduha (Hyssopus officinalis). Verbenonje terminološki poznati naziv zbog ružmarina kemotip verbenon i nalazi se u biljnom lijeku Ozopulmin. β-vetivon je jedan od karakterističnih spojeva eteričnog ulja vetivera (Vetiveria zizanioides) i koji uz druge spojeve i daje karaktersitičnu parfemsku notu ovom eteričnom ulju. Kamfor je jedan od najpoznatijih farmaceutskih spojeva i dan danas, koji je svoju primjenu sačuvao u pripravcima za bolne mišiće i zglobove te za dišni sustav. Većina prirodnog kamfora je D-kamfor kojeg nalazimo uglavnom u obitelji Lauraceae (primjer: kamforovac, Cinnamomum camphora), L-kamfor se katkad pojavljuje u obitelji Asteraceae. Sintetski kamfor koji je danas prisutan na tržištu je racemičan, odnosno smjesa je D i L kamfora.

Teško je svesti na zajednički nazivnik djelovanje ketona, kao što je to u slučaju estera kada općenito možemo govoriti o njihovom spazmolitičkom djelovanju kao grupe spojeva. Za biološko djelovanje ketona bitno je pripadaju li monoterpenima (10 ugljikovih atoma) ili seskviterpenima (15 ugljikovih atoma), svaku molekulu treba promatrati od slučaja do slučaja.

Toksično djelovanje ketona

Više monoterpenskih ketona imaju gotovo kultno mjesto u toksikologiji. Mnoge od toksikoloških efekata smo, na žalost, naučili u slučajevima trovanja eteričnim uljima u zadnjih stotinjak i više godina. Ipak, treba odmah nešto razjasniti. Svaki lijek je otrov, i samo doza čini otrov (Sola dosis facet venenum). Primjerice, eterično ulje mirisne metvice može biti fatalno toksično, ali u visokoj dozi (preko 15 mL). Stoga je upotreba ovih tvari pitanje procjene doze, preciznosti u izradi farmaceutskog oblika. Neke od ovih toksičnih molekula i eteričnih ulja koja ih sadrže zadržala su se u upotrebi do današnjih dana, dok su neke zamijenjene sigurnijim biljnim pripravcima.

Izvor: Gardenology.org

Mirisna metvica (Mentha pulegium) stoljećima se koristila u obliku infuza (čaja). Kod takvog tipa ekstrakta niti se očekivao niti su se zbivao toksični učinak. No, krajem XIX. stoljeća eterično ulje mirisne metvice bogato ketonom pulegonom bilo je popularno kod amenoreje (izostanka menstruacije), ali, kao i ulje sjemenki peršina, koristilo se za izazivanje pobačaja (abortiv). Žene su znale uzimati doze veće od jedne čajne žličice, što je doza koja je neprimjerena za bilo koje eterično ulje. U visokim dozama, ovo ulje je smrtonosno – doza od 10mL izaziva snažnu toksičnost, ali uglavnom bez fatalnog ishoda, dok doza od 15mL naviše jest fatalna. Obdukcije na žrtvama trovanja pokazala su kako su dva organa najviše izložena toksičnom učinku: jetra i pluća. Uzrok smrti je obično bila masovna centrilobularna nekroza jetra (propadanje tkiva jetra), edem pluća (nakupljanje tekućine i oteknuće tkiva) koja sprječava normalno disanje, te unutrašnje krvarenje. Sam mehanizam toksičnosti ispitan je do u detalja, premda još postoje male nepoznanice oko punog mehanizma. U ljudskom organizmu pulegon se metabolizira u spoj mentofuran. Mentofuran se dalje metabolizira u 8-pulegon-aldehid. Taj spoj dramatično smanjuje prirodni antioksidans u jetri, glutation, te se veže za DNA i proteine u stanicama. Posljedica je smrt stanice, što brzo dovodi do propadanja tkiva. Ipak, sam mehanizam toksičnosti nije toliko jednostavan. Naime, mentofuran je sastavni dio eteričnog ulja paprene metvice (1-8%) pa ipak eterično ulje paprene metvice masovno se koristi za oralnu upotrebu, uključujući i biljni lijek Colpermin. Toksikološke studije su pokazale kako mehanizam toksičnosti mentofurana nije isti kao i mehanizam toksičnosti pulegona, stoga očito i neki drugi metaboliti ostvaruju drugačije mehanizme koji dovode do neželjenog djelovanja. Eterično ulje paprene metvice, srećom, sadrži niske razine mentofurana, a kako mehanizam djelovanja nije u potpunosti identičan, to je i “spasilo” ovo eterično ulje. Vrlo detaljan toksikološki izvještaj za pulegon možete naći na EFSA stranicama: Opinion of the Scientific Committee on Food on pulegone and menthofuran. Vremenom je upotreba eteričnog ulja mirisne metvice postala potpuno opsolentna i u aromaterapiji ovo eterično ulje ne koristimo oralnim putem. Ono se nalazi u nekim prirodnim insekticidnim proizvodima, isključivo za lokalnu primjenu.

Upotreba eteričnog ulja miloduha (Hyssopus officinalis), bogatog ketonima pinokamfonom i izopinokamfonom, bila je neko vrijeme popularna kao lijek za astmu. Kao i kod eteričnog ulja mirisne metvice, toksični učinak se očekuje mahom kod većih doza, kao u slučajevima kada su majke svojoj djeci znale davati po 1 čajnu žličicu ulja. Ipak, toksičnost se znala iskazati i u manjim dozama, od samo nekoliko kapi kroz duže vrijeme, stoga je uporaba ovog eteričnog ulja neprikladna oralnim putem u aromaterapiji. Za razliku od pulegona, ova dva ketona prisutna u eteričnom ulju su neurotoksična. Injektirani miševima ili štakorima, izazivaju epileptiformne konvulzije (grčeve slične napadu epilepsije). Mehanizam toksičnosti nije u potpunosti potvrđen, ali je vjerojatno posredovan GABA receptorima (receptorima za γ-aminomaslačnu kiselinu) koji sprječavaju pretjeranu ekscitaciju neurona. Ukoliko se ovi receptori blokiraju, nestaju inhibitorni signali i dolazi do spontanog, nevoljnog grčenja (konvulzija) mišića što može voditi u paralizu i smrt. Upravo su takvi slučajevi fatalnih konvulzija opisani u djece koja su bila otrovana eteričnim uljem miloduha. Detaljnije mišljenje o toksičnosti i dozvoljenoj razini u hrani ova dva spoja možete naći u izvještaju francuske agencije Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Stoga se eterično ulje miloduha izbjegava u aromaterapiji, a oralna primjena je zabranjena. Vrlo je bitno naglasiti kako je eterično ulje puzajućeg miloduha (Hyssopus officinalis var. decumbens) ima posve drugačiji sastav i sadrži oksid 1,8-cineol te je daleko sigurnije za upotrebu.

Mehanizam toksičnog djelovanja tujona sličan je mehanizmu djelovanja pinokamfona i izopinokamfona. On je antagonist GABA_A i 5-HT₃ receptora (receptora za serotonin tip 3), odnosno koči njihovo djelovanje. Stoga se opet javljaju konvulzije (grčevi), ali i tjeskoba, pospanost i efekt omamljenosti. α-tujon je toksičniji od β-tujona. Premda toksičan, tujon je odigrao povijesnu ulogu čak i u umjetnosti. Naime, liker Absint bio je iznimno popularan krajem XIX. stoljeća i sadržavao je visoke razine tujona, a spravljao se od gorkog pelina. Autori se spore kolika je bila razina, od 0,5 mg/L do čak 350 mg/L. Premda upotreba gorkog pelina seže u davna vremena starog Egipta, sami biljni prašci i vodeni ekstrakti imali su nedovoljnu razinu tujonaza toksično djelovanje. Ipak, u XVI. stoljeću počinje sasvim drugačiji način ekstrakcije gorkog pelina. Biljka bi se potapala u alkoholno piće, potom destilirala, a nastali produkt bi se zaslađivao. Detaljan opis dao je Smith G. u knjizi A compleat body of distilling, explaining the mysteries of that science, in a most easy and familiar manner. London, Henry Lintot; 1731:136-138. Destilacija je bila kritičan proces, jer destilat sadrži veću količinu neurotoksičnog ulja gorkog pelina. No, sam izvorni recept stvorio je francuski liječnik Pierre Ordinaire. Absint je bio kompleksna smjesa destilata gorkog pelina, ali i ekstrakata anisa, korijandra, miloduha, iđirota, matičnjaka, korijandera, čestoslavice, njemačke kamilice, peršina te možda i špinata. Od svojih početaka absint je doživio veliku popularnost, ali s čudnim posljedicama. Neki tvrde kako je nastanak avangardnih umjetničkih pravaca u Francuskoj krajem XIX. stoljeća, uključujući i impresionizam, posljedica korištenja absinta. Poznati uživatelji ovog pića bili su Toulouse-Lautrec i van Gogh. Od 1875. do 1913. godine proizvodnja absinta porasla je čak 15 puta i postala je javnozdravstveni problem te je i nastao termin absintizam, patološko stanje koje je posljedica kroničnog konzumiranja absinta. On se ispoljavao u nesanici, nervozi, tjeskobi, halucinacijama, grčevima i na koncu je imao smrtonosan ishod. Već rano u XX. stoljeću svjetske vlade su zabranjivale upotrebu absinta. Svoju popularnost absint duguje tome što je bio “droga prije droga” u pravom smislu riječi. Osim u Francuskoj, absint je bio polularan, zanimljivo, i u Češkoj, pa otuda toliko modernih kopija absinta u trgovinama za turiste u Pragu. Današnji absint je samo obojena kopija nekadašnjeg i nimalo romantično prisjećanje na prošlost: Europska unija ograničava razinu tujona na 0,5 mg/kg. Odličan pregledni rad o absintu autora Padosch et al. možete naći na sljedećem linku.

Kamfor je jedan od najpoznatijih prirodnih spojeva koji se do danas zadržao u medicinskoj primjeni, mahom u lokalnim pripravcima protiv boli (analgetici). Kao i tujon i pinokamfon, u visokim oralnim dozama izaziva konvulzije (grčeve), dezorijentiranost, letargiju, a u vrlo visokim dozama može izazvati smrt. Najčešći toksični slučajevi nastaju kada djeca zabunom unesu u organizam razna ulja ili gelove protiv boli s visokom razinom kamfora. Jedan takav pripavak je kamforirano ulje popularno već desetljećima u Kanadi i SAD-u koje sadrži visoke razine (preko 10%) kamfora. Ipak, on je manje toksičan od tujona – njegova smrtonosna doza u ljudi i eksperimentalnih životinja je viša. Oralni lijekovi na bazi kamfora te fiksne kombinacije biljnih pripravaka s kamforom održale su se do današnjih dana u nekim državama, primjerice u Njemačkoj. Uglavnom se koriste za jačanje rada srca u dozama do 50mg kamfora dnevno, no prisustvo drugih biljnih i sintetskih lijekova čine ovu klasu lijekova opsolentnom. Stoga se ne preporuča oralna uporaba eteričnih ulja bogatih kamforom. Daleko detaljnije podatke, uključujući i limite u hrani, možete naći u EFSA izvještaju.

Analgetičko djelovanje

Već je rečeno kako je kamfor ostao do današnjeg dana prisutan u lokalnim pripravcima protiv boli. Danas se vrlo rijetko primjenjuje prirodni kamfor iz kamforovca (Cinnamomum camphora), već se uglavnom koristi sintetski, racemični kamfor. Ipak, još uvijek se mogu naći proizvodi s eteričnim uljima koji sadrže kamfor, kao što je ružmarin kemotip kamfor. Sam mehanizam djelovanja nije iznenađujuć za ovu klasu spojeva. Kamfor nakon apliciranja na kožu izaziva osjećaj hlađenja, a neke grupe autora, poput onog Selescu et al. potvrđuju da se kamfor veže za TRPM-8 (transient receptor kanal tip M-8), baš kao i mentol, ali očito s malo drugačijim mjestom vezanja ili načinom aktivacije. Sama senzacija hladnoće slabije je izražena nego kod mentola, ali dovoljna za izazivanje analgezije (smanjenje boli). Razlog zašto izaziva manji osjećaj hlađenja je i aktivacija TRPV-3 receptora koji je zadužen za osjećaj topline/vrućine, stoga i kamfor izaziva kombinaciju hlađenja i grijanja te izaziva širenje krvnih žila na koži gdje je apliciran. Kombinacija djelovanja na ova dva receptora objašnjava popularnost kamfora u analgetičkim pripravcima.

Djelovanje na dišni i probavni sustav

Verbenon se koristi u lijekovima i pripravcima koji djeluju mokulitično i ekspektorirajuće. U ružmarinu kemotip verbenon svoje djelovanje ostvaruje u sinergiji s ugljikovodikom α-pinenom. U lijeku Ozopulmin verbenon se dobiva polusintetskim postupkom iz ugljikovodika iz eteričnih ulja. Mehanizam djelovanja je nejasan, samo smo svjesni da umiruje nadržajni kašalj i olakšava iskašljavanje pa se koristi kod infekcija donjeg dišnog sustava. Koristi se u obliku supozitorija, ali i dermalno i inhalacijski.

(+)-S-karvon je aktivna tvar eteričnog ulja kima (Carum carvi). Kim, a kasnije i njegovo eterično ulje, stoljećima su se koristili za liječenje meteorizma (probavne nadutosti). Kao začin koristi se i kao preventivni lijek što dolazi do izražaja u kulinarstvu. Vrlo često je kim začin koji se koristi s namirnicama koja može izazvati nadimanje, kao što su kupus ili pekarski proizvodi. Karvon odlično djeluje protiv patogenih vrsta gljivica roda Candida. No njegovo djelovanje protiv gljivica nije samo klasično djelovanje na membranu koje smo upoznali kod alkohola i fenola, već u vrlo niskim koncentracijama može spriječiti formiranje filamentoznih oblika kandide, kao što su dokazali McGeady et al. Bez formiranja filamentoznih oblika kandida gubi znatan dio svog patogenog potencijala. Oba karvona pokazuju spazmolitičko djelovanje, no, zanimljivo (-)-R-karvon iz klasaste metvice je potentniji od (+)-S-karvona iz kima. Sousa et al. potvrđuju da je najvjerojatniji mehanizam djelovanja putem kalcijevih kanala koji sudjeluju u kontrakciji glatkih mišića u probavnom sustavu. Zanimljivo, karvon iz kima potiče stvaranje mukusa, što su utvrdili Boyd et al. još 1971. godine. Eterično ulje kima je jedno od rijetkih čija se oralna i dermalna upotreba izrijekom spominju u ESCOP-ovim monografijama. Kombinacija spazmolitičkog djelovanja, antimikrobnog te djelovanja na mukozu vjerojatno je odgovorna za karminativni efekt (efekt protiv nadutosti) eteričnog ulja kima.

Djelovanje na kožu

Da nije eteričnog ulja smilja, planetarno poznate zvijezde u nekoliko uglednih brandova kozmetike, ovu klasu spojeva ne bismo spominjali u kontekstu kozmetike. Postoji vrlo malo znanstvenih podataka o djelovanju eteričnog ulja smilja, osim protuupalnog djelovanja (Sala et al.). No, u aromaterapiji je eterično ulje smilja vrlo popularno u kozmetici zbog famoznog “anti-age” djelovanja, ali i regeneracije kože. Dr. Daniel Pénoël iznosi zgodu kada ga je napao pas i ugrizao za nogu. Jedino što je imao na raspolaganju je eterično ulje smilja kojeg je marljivo aplicirao cijelu noć. Začudo, nije došlo do pojave modrica i ozljede su vrlo brzo zacijelile. To ga je zaintrigiralo te je ispitivao djelovanje smilja i utvrdio je kako je smilje odlično za tretiranje modrica. Njemu zahvaljujemo ovaj vrijedan podatak koji se doista pokazuje točnim u praksi. Tako je smilje postalo jedan od osnovnih sastojaka kozmetike za regeneraciju kože, brže zacjeljivanje manjih rana nakon operativnih zahvata te u kozmetici. Najčešće se kombinira s drugim biljnim uljima poput ploda divlje ruže, tamanua i uljnim maceratima poput gotu kole, nevena i kantariona.

Neka eterična ulja s ketonima, poput ružmarina kemotipa verbenon, širokolisne lavande i lavandinima koriste se također kao pomoć u regeneraciji kože te u kozmetici za njegu mješovite kože i regeneraciju manjih opekotina.

The post Ketoni first appeared on PLANTAGEA.

Metoksifenoli

PG — Mon, 04 Mar 2019 08:54:40 +0000

Ulja s esterima lijepo opuštaju, ali ovaj poetski nivo ulja s metoksifenolima odrađuju s kirurškom snagom. Opuštaju i mišićja probavnog i dišnog sustava i za to se koriste već jako dugo. Mali su saveznik i masera i oralnih pripravaka. Onda nas iznenade i svojim djelovanjem na hormonski sustav. Neka od eteričnih ulja iz ove klase postala su sinonim štetnosti, a neka su postala sinonim sirovine za narkomafiju. Rijetko koja skupina spojeva ima priču prožetu s toliko dramaturgije.

Metoksifenoli su grupa spojeva, metilnih etera fenola. Za razliku od običnih fenola, zamjena vodika s metilnom skupinom ima velike posljedice. Vodik u fenolnoj skupini se ponaša poput kiseline i daje mu, između ostalog, i svojstva iritativnosti, baš kao i svojstvo antimikrobnog djelovanja. Kako ovdje tog vodika nema, općenito su metoksifenoli manje iritativni, ali i slabijeg antimikrobnog učinka. Dva najpoznatija metoksifenola su estragol (metil-kavikol), koji se nalazi u eteričnom ulju bosiljka i estragona kemotip metil-kavikol te E-anetol kojim su bogata eterična ulja komorača i anisa. Zanimljivo, klasi ovih spojeva pripadaju molekule koje su poznate kao enfant terrible među molekulama eteričnih ulja. To je β-asaron iz jednog kemotipa iđirota, safrol iz sasafrasa (Sassafras albidum) i vrste Cinnamomum parthenoxylon te apiol iz eteričnog ulja peršina, o kojima će biti riječ kasnije u tekstu.

Zloupotreba metoksifenola

Možda je neobično zašto počinjem objašnjavati prvo negativni kontekst, ali je i to problem koji se u svijetu eteričnih ulja svakodnevno susreće. Naime, safrol je ishodni spoj (sirovina) u kemijskoj sintezi nekih pesticida i mirisa za parfemsku industriju, ali se koristi i za ilegalnu proizvodnju 3,4-metilen-dioksi-N-metil-amfetamina (MDMA), poznatijem kao droga ecstasy. Osim njega, iz safrola se sintetiziraju i druge dvije droge, 3,4-metilen-dioksi-amfetamin (MDA, “Sass” ili “Mendy”) i 3,4-metilen-dioksi-N-etil-amfetamin (MDEA, “Eve”). I SAD i Europska unija zaštitile su i stavile pod kontrolu promet safrolom i eteričnim uljima bogatim safrolom, stoga narko karteli ilegalno sijeku ugrožene šume vrste Cinnamomum parthenoxylon te iz korijena destiliraju ulje iznimno bogato safrolom koje završava u ilegalnoj proizvodnji ove droge. Zbog toga nestaju ugrožena staništa ove vrste, a ovo sve potvrđuje koliko su ljudi spremni ne samo zloupotrijebiti prirodu, već i ugroziti cijele biljne vrste. Siromašna radna snaga koju upošljavaju narko-karteli u proizvodnji je druga strana zločina: safrol, pogotovo u toj količini koja se dobiva u ilegalnoj proizvodnji, snažan je kancerogeni spoj i životni vijek takvih radnika je očekivano smanjen.

E-anetol, naširoko dostupan kemijski spoj te se eterična ulja koja ga sadrže prodaju bez veće restrikcije, ishodni je spoj za p-metoksiamfetamin (PMA, “Death”, “Pink ecstasy”) koji je “jeftina” zamjena za druge droge poput ecstasya ili LSD-a.

Ovo je i poruka distributerima eteričnih ulja neka pripaze kada nepoznate osobe zatraže veće količine eteričnih ulja, ne samo sasfrasa i drugih safrolom bogatih ulja, nego čak i komorača, anisa te sintetskog E-anetola.

Spazmolitičko djelovanje

Eterična ulja bogata E-anetolom i estragolom u aromaterapiji se koriste uglavnom kao spazmolitici. Same droge stoljećima se koriste kod tegoba pribavnog sustava upravo kao spazmolitici. Reiter et al. komparirali su spazmolitičke efekte nekoliko biljnih vrsta na izoliranom mišićju traheja (dušnica) i tankog crijeva te utvrđuju da je anetol zadužen za spazmolitički efekt eteričnog ulja komorača u ovakvim predkliničkim modelima. Saleh et al. (Pharm Pharmacol Lett 2005;6(1):5-7.) istraživali su mehanizam spazmolitičkog djelovanja i otkrili da E-anetol usporava oslobađanje kalcija iz unutarstaničnih depoa, koji je potreban za kontrakciju mišića. Sve to opravdava upotrebu eterična ulja bogatih anetolom kod probavnih tegoba.

Zanimljivo, u aromaterapiji se metoksifenoli E-anetol i metil-kavikol smatraju kao najsnažniji spazmolitici. U predkliničkim istraživanjima E-anetol, odnosno eterično ulje anisa bogato E-anetolom djeluje snažno antikonvulzivno, što su pred više od 10 godina objavili Porugholami et al. Istraživači su započeli ovakva istraživanja na temelju etnobotaničke upotrebe anisa. Ovakvo antikonvulzivno djelovanje treba uzeti s oprezom, jer su, primjerice, Janahmadi et al. objavili kako eterično ulje anisa može izazvati hiperekscitabilnost (“spontano opaljivanje”) u modelima epilepsije, stoga pozivaju na razum oko njegove primjene. Time ostaje činjenica da je glavna vrijednost droga s anetolom upravo kao spazmolitika mišića probavnog i dišnog sustava.

Siqueira et al. objavili su kako i estragol i E-anetol izazivaju pad tlaka (hipotenziju) i smanjenje broja otkucaja srca (bradikardiju) te da je vjerojatni mehanizam djelovanja posredovan barem djelomično TRPV1 (transient receptor potential) receptorom. Ovakav mehanizam djelovanja objašnjava zašto su ulja bogata estragolom i E-anetolom vrlo rado korištena ulja u armamsažama kao spazmolitici i sredstva za opuštanje.

Djelovanje na dišni sustav

Tradicionalna medicina stoljećima koristi anis i komorač kao ekspektoranse, odnosno kao sredstva za olakšavanje iskašljavanja. Povoljno djelovanje na kašalj počiva na dva mehanizma djelovanja. Prvi je spazmolitičko djelovanje na glatko mišićje bronha. Zbog toga djelovanja, olakšava se disanje i smanjuje spazam izazvan kašljem. Boskabady et al.pokazali su da mehanizam spazmolitičkog djelovanja na glatko mišićje traheja ovisi više o kalijevim kanalima, a ne djelovanju na kalcij kao što su pokazali Saleh et al. Isti autor objavio je kako je i drugi mehanizam djelovanja, preko muskarinskih receptora, još jedan od bitnih mehanizama djelovanja. Drugi mehanizam je pojačanje funkcije cilijarnog epitela koji se zadužen da spontnom aktivnosti izbacuje višak sluzi iz dišnog sustava. Još 1953. godine Van Dongen et al. (Arch Int Pharmacodyn 1953; 93:261-76) objavljuju kako E-anetol djeluje tako da potiče funkciju cilijarnog epitela i time omogućuje izbacivanje viška sluzi. Od tuda i primjena “bronhi” bombona i sličnih koji su krajem XIX. i početkom XX. stoljeća imali medicinsku namjenu. Stoga su eterična ulja bogata anetolom često ugrađena u sirupe za kašalj. Direktni molekularni mehanizam djelovanja ostaje još uvijek je nejasan.

Estrogena aktivnost

Neke biljke bogate E-anetolom tradicionalno se koriste kod menstrualnih tegoba i poremećeja menstrualnog ciklusa, a takva praksa je uobičajena i u aromaterapiji. Tradicionalna uporaba uvijek potakne znanstvenike na podrobnije istraživanje mehanizam djelovanja. Tabanca et al. su istraživali u tzv. yeast two hybrid sustavu koliko E-anetol doista djeluje putem estrogenih receptora. Dokazali su da E-anetol doista i ima takav molekularni mehanizam djelovanja. Dhar je objavio kako E-anetol ne djeluje na druge receptore za spolne hormone, poput progesteronskih i androgenih. No, tradicionalna uporaba nije potaknula znatnija klinička istraživanja, vjerojatno i zbog “natrpanosti” područja drugim prirodnim spojevima koji djeluju estrogeno, poput izoflavona iz soje i crvene djeteline. Nadihi et al. (Effect of Anise extract on hot flush of menopause. Pajoohandeh. 2008;13(3):167–173.) objavili su samo jednu kliničku studiju uspješne upotrebe anisa kod menopauzalnih tegoba. Ipak, treba imati na umu ovaj potencijal, jer u aromaterapiji se često koristi sinergijski učinak biljnih bogatih γ-linolenskom kiselinom (noćurak, boražina) ulja bogatih E-anetolom.

Toksični učinci

U klasu metoksifenola pripadaju notorno ozloglašene molekule zbog kojih u potpunosti izbjegavamo ulja s nekim metoksifenolima. Apiol, odnosno eterično ulje sjemenki bogata apiolom, koristila su se krajem XIX. i početkom XX. stoljeća kod amenoreje, izostanka menstruacije.

Koristila su se i kao sredstvo za izazivanje abortusa, pogotovo u doba kada je abortus u većini europskih zemalja bio ilegalan. Nažalost, to je imalo i opasne posljedice. Apiol oštećuje bubrege i jetra te su često trudnice umirale nakon ovakvih zahvata zbog zatajenja bubrega. Safrol iz eteričnog ulja sasafrasa i Cinnamomum parthenoxylon, te β-asaron iz eteričnog ulja podanka azijskih podvrsta iđirota (Acorus calamus) djeluju kancerogeno. Koji je mehanizam djelovanja? Shen et al. dokazali su zajedno s nekim drugim grupama autora kako su kancerogene jer se njihovi metaboliti koji nastaju u jetri, pogotovo safrol 2′, 3′ oksid, vežu za DNA. Vezanjem za DNA nastaju oštećenja DNA koju organizam ne može više ispraviti i takvo djelovanje naziva se genotoksično. Puno puta ovo dovodi do smrti stanice koja ne može funkcionirati s oštećenom DNA, ali ponekad dovodi do stvaranja tumora, jer oštećenja DNA se dovode u direktnu vezu s mogućnosti nastanka tumora. Unger et al. dokazali su da su α-asaron i β-asaron genotoksične molekule te potvrdili ranija opažanja na glodavcima. Takvo djelovanje β-asaron pokazuje nakon procesa metaboliziranja u jetri.

I dok su eterična ulja sasfrasa i iđirota rijetko korištena u aromaterapiji, puno više rasprava je izazvalo ispitivanje genotoksičnih učinaka drugih metoksifenola koji su naširoko prisutni u začinima. Prva molekula je E-anetol. Nekoliko studija na štakorima utvrdilo je kako je E-anetol moguć genotoksični spoj. To bi bilo vrlo iznenađujuće, s obzirom da se biljke s E-anetolom naširoko koriste stoljećima te se nalaze kao gotovo obavezan sastojak čajeva protiv probavnih kolika u djece. Nakon dosta studija i žestokih rasprava, ekspertna grupa FEMA (Flavor and Extract Manufacterers Association) potvrdila je GRAS pripadnost (Generally Regarded as Safe – općenito siguran) E-anetola u radu koji su objavili 1999. godine. Vrlo detaljno su to objasnili različitim metabolizmom između štakora, miša i čovjeka, jer u štakora metabolizmom nastaje štetni anetol-epoksid u znatnijoj količini, dok kod čovjeka to nije dominantni metabolizam. Grupa zaključuje kako sam anetol-epoksid nije genotoksičan, već svoje neželjene efekte iskazuje na drugačije načine. Ovo je spasilo bebe koje bi ostale bez jednih od najvažnijih biljaka za liječenje dječjih kolika. Štoviše, al-Harbi et al. pokazali su da E-anetol može djelovati preventivno u modelima tumorskih bolesti.

Daleko je više rasprava potaknuto samim estragolom (metil-kavikolom). EPA stručnjaci (Environmental Protection Agency) 1999. godine objavili su konačno izvješće o kancerogenosti estragola u miševa. I za to je odgovoran metabolizam estragola najprije u 1-hidroksi-estragol, a potom se taj spoj konjugira (veže) sa sulfatnom skupinom i nastali se spoj vrlo lako veže za DNA i iskazuje genotoksične učinke. Dokazano je da ovaj metabolit nastaje i u ljudima, a ne samo i glodavaca, stoga se javilo pitanje oko sigurnosti uporabe ne samo biljaka bogatih estragolom (bosiljak, estragon), već i onih koji sadrže niže razine estragola poput komorača. To je u direktnoj kontradikciji s činjenicom da se ove biljke također stoljećima koriste bez jasne naznake veće toksičnost. Ove podatke Gori et al. su kritički evaluirali te podatke i utvrdili nekoliko bitnih činjenica. Nastanak genotoksičnog metabolita daleko je slabije izražen te udio genotoksičnog metabolita u ljudi ne raste s dozom, vjerojatno zbog aktivnosti posebnog enzima koji uklanja dio takvih metabolita (epoksid hidrolaze). Premda debata oko sigurnosti estragola još traje, čini se da su barem biljke poput komorača i bosiljka za sada “spašene”, ali nam u aromaterapiji ostaje činjenica da eterična ulja s estragolom razborito koristimo u oralnoj primjeni te da ih ne koristimo kroz duže vremensko razdoblje.

Sličan je slučaj i s metil-eugenolom, molekulom kojom je bogata poznata biljka korištena u ajurvedi, Ocimum sanctum (tulsi). Američki nacionalni program objavio je rezultate studija u kojima je pokazana povećana incidencija tumora izazvana metil-eugenolom. No, i za njega se smatra da upotreba biljke u fitoterapiji te u kozmetičkoj primjeni, ne ugrožava ljudsko zdravlje, ali poziva na oprez u primjeni eteričnog ulja. Stoga se njegova oralna upotreba ne preporuča.

The post Metoksifenoli first appeared on PLANTAGEA.

Aldehidi

PG — Fri, 01 Mar 2019 19:03:15 +0000

Kontradiktorna eterična ulja sama po sebi: reaktivnih molekula, a često smirujuće, limunaste note mirisa. Aldehidi su i specijalne snage aromaterapije koje treba prizvati kada zakazuju fenoli i alkoholi. Neka od njih imaju impresivni antivirusni ili antimikrobni učinak, od limunske trave do cimetovca kore. A opet, tu se nađu ulja koja su protuupalna, poput limunskog eukaliptusa. Korištenje aldehidnih ulja znak su profesonalne ozbiljnosti jer s njima često treba razborito i s oprezom. Aldehidna ulja poput citronele su repelenti dosadnih insekata.

Aldehidi su važna grupa kemijskih spojeva u prirodi i organskoj sintetskoj kemiji, a karakterizira ih njihova snažna reaktivnost. Oni vrlo rado reagiraju s drugim molekulama. Primjerice, laicima najpoznatiji aldehid je formaldehid odnosno formalin, tvar koja se koristi za čuvanje uzoraka organa i tkiva u medicini. Formaldehid je vrlo toksičan za sav živi svijet, uključujući nas i bakterije. Formaldehid se veže za proteine, točnije za slobodne amino skupine proteina i onemogućuje normalnu funkciju proteina. Srećom, većina aldehida iz eteričnih ulja nije ni približno toliko toksična, inače bi na njihovu upotrebu davno zaboravili.

Geranial i neral su dvije molekule koje imaju zajednički naziv citral. Eterično ulje limunske trave (lemongrasa, Cymbopogon flexuosus) sadrži 25-35% nerala i 35-47% geraniala. Citronelal je dominantni spoj eteričnog ulja limunskog eukaliptusa (Eucalytpus citriodora) u kojem ga bude više od 75%. Mirtenal je spoj kojeg nalazimo u eteričnom ulju mirte. Kuminaldehid (kuminal) nalazi se u sastavu eteričnog ulja sjemenki poznatog začina kumina (Cuminum cyminum), a trans-cinamaldehid dominantni je sastojak eteričnog ulja kore pravog cimetovca.

Većina aldehida olfatorno su snažnog, bockavog mirisa. Citronelal, geranial i neral intenzivne su “limunaste” arome pa i u parfumeriji postoji pojam aldehidnog mirisa. Cinamaldehid ima svima omiljeni miris začina cimeta.

Aldehide ponekad u aromaterapiji zovemo “živčanim” molekulama, jer vrlo lako reagiraju s drugim tvarima, pogotovo biološkim molekulama. Iz didaktičkih razloga je ovo bitno, jer aldehidna ulja limunastog mirisa često djeluju smirujuće. Sintagmu “živčane molekule za živčane ljude” ipak uvijek treba promatrati u kontekstu osobnog ukusa. Nekim ljudima se ovakva aldehidna ulja mirisom ne dopadaju zbog svoje prodornosti.

Repelentno/insekticidno djelovanje

Htio sam navesti ovo djelovanje kao prvo, jer volumno velika količina eteričnih ulja, pogotovo ulja citronele bogatih aldehidima, završava u raznim repelentima, od svijeća do dermalnih pripravaka. Aldehidi nisu niti približno jedina klasa spojeva iz eteričnih ulja koja djeluju repelentno.

Štoviše, jedna od vrlo bitnih uloga eteričnih ulja u biljkama je repelentno djelovanje na specifične vrste insekata koji je mogu ugroziti. Oksidi (cikloeteri), alkoholi, metoksifenoli i ugljikovodici su drugi tipovi spojeva koji djeluju repelentno. Repelentno djelovanje od velike je javnozdravstvene važnosti. Različiti artropodi koji sišu krv prijenosnici su nekoliko stotina patogenih virusa, bakterija i protozoa (praživotinja), uključujući svima poznatu malariju, do virusa zapadnog Nila, chikungunya virus, Hanta virus i uzročnika kuge Yerisina pestis. Sam spisak svih uzročnika ne bi bio primjerenog formata za internet objavljivanje. Danas je pogotovo to zanimljivo zbog problema malarije u tropskim područjima planeta koje sve češće posjećuju turisti iz razvijenih zemalja. Nerio et al. 2010. godine objavljuju izvrstan pregledni članak o dotadašnjim ispitivanjima repelentne aktivnost različitih eteričnih ulja. Većina istraživanja je usmjerena na različite rodove komaraca: Anopheles, Aedes, Culex, Culiseta, Haemagogus i Ochlerotatus, a rjeđe protiv drugih insekata, poput krpelja. U djelotvornosti upravo prednjače aldehidna ulja, a rod Cymbopogon kojem pripadaju citronele, limunska trava, palmarosa i đumbirska trava biljni je klasik među repelentima. Rod Cymbopogon je zanimljiv zbog relativnog laganog uzgoja, visokog prinosa eteričnog ulja te vrlo niske cijene na svjetskom tržištu, što ih čini ekonomski prihvatljivim repelentima za zemlje u razvoju. Tawatsin et al. usporedili su djelovanje eteričnih ulja javanske citronele (Cymbopogon winterianus) i vanilina vs. 25% kemijskog spoja DEET-a (N,N-dietil-3-metil benzamida) koji se nalazi u gotovo svim repelentnim pripravcima na tržištu. Zaključak je da je ulje citronele jednako djelotvorno kao DEET. Pushpanathan et al. istraživali su potrebnu količinu za repelentnu aktivnost eteričnog ulja indijske citronele (indijske limunske trave) i došli su do sljedećeg zaključka:

Doza (mg/cm²kože)	Vrijeme 100% zaštite (h)	Ukupni postotak zaštite kroz 12h
1	3	49,64%
2,5	4	62,19%
5	5	74,03%

To znači da doza od 5 mg/cm² štiti punih pet sati sa 100% djelotvornosti. Djelotvornost naravno ovisi i o samoj formulaciji. Naime, većina eteričnih ulja relativno se brzo ili upije kroz kožu ili jednostavno ishlapi, što zahtijeva ponavljano nanošenje. Oyedele et al.pokazali su da je eterično ulje najbolje formulirati u hidrofilnoj bazi. Enkapsuliranje eteričnih ulja, odnosno formuliranje za dugotrajnije otpuštanje više je puta eksperimentalno provedeno, ali nije zaživjelo u komercijalnim proizvodima, vjerojatno i zbog veće cijene takvih proizvoda.

Koji je mehanizam djelovanja repelentnih eteričnih ulja? Većina ljudi ima predodžbu kako insekti jednostavno ne vole miris eteričnog ulja, testoga bježe od njega baš kao što bi mi pobjegli od neugodnih mirisa. No, biljke su morale biti evolucijski daleko mudrije. Sam osjećaj “sviđa-ne sviđa” vrlo je intelektualna kategorija o kojoj prosječan insekt ne razmišlja. Repelenti su uglavnom vrlo toksični za insekte i na tome i počiva evolucijska bitka između biljaka i insekata. U izvrsnom preglednom radu, Regnault-Roger et al. daju pregled mehanizama djelovanja biljnih repelenata. Većina repelenata iz eteričnih ulja je neurotoksična za insekte: djeluje na receptore γ-aminomaslačnu kiselinu (GABA receptore) i oktopamin receptore te inhibiraju enzim acetil-kolin esterazu. Djelovanjem na bilo od kojih ovih neurotransmitera dolazi do brze smrti kukca. Zanimljivo, biljka se evolucijski prilagodila za borbu protiv insekata, no ovi spojevi ne djeluju na te iste receptore i enzime u viših životinja poput sisavaca. Stoga su oni za nas neškodljivi u kontekstu živčanog sustava. Evolucijska mudrost biljke nalazi se u “dva u jedan” principu: biljka nije odabrala samo nevidljivu toksičnu tvar koja će početi djelovati tek kada kukac pojede i time ošteti biljku, već te tvari i aktivno upozoravaju svojim mirisnim karakteristikama kako do napada kukca ne bi niti došlo.

Odabir i korištenje eteričnih ulja repelenata uvijek je balans između sigurnosti i efikasnosti. Eterično ulja kore cimetovca odličan je repelent, no njegovu ćemo primjenu apsolutno izbjegavati zbog iritativnosti i čestih alergijskih reakcija na molekulu cinamaldehid koja dominira u ovom eteričnom ulju. Zato se poseže za eteričnim uljima koja ne sadržavaju aromatske aldehide i veće razine fenola, već monoterpenske aldehide i alkohole. Ovisno o formulaciji uvijek treba dobro procijeniti i koncentraciju/udio eteričnog ulja.

Antivirusno djelovanje

U aromaterapiji za virusne infekcije uglavnom koristimo eterična ulja bogata alkoholima i oksidima (cikloeterima). Ipak, aldehidna ulja pokazuju odličan aktivirusni učinak. Schnitzler et al. objavulju kako eterično ulje matičnjaka, prije svega zbog sadržaja aldehida nerala, geraniala i citronelala, djeluje inhibitiorno na virus herpesa već u vrlo malim koncentracijama. Gomez et al. objavljuju kako su upravo aldehidi grupa spojeva koja djeluje protiv virusa žute groznice, a ne ugljikovodik limonen. Minami et al. ispitivali su in vitro dvanaest eteričnih ulja te zaključili kako je upravo ulje limunske trave najdjelotvornije protiv herpesa. Ipak, s aldehidnim eteričnim uljima potreban je oprez, ona su iritativnija od eteričnih ulja bogatih alkoholima i oksidima. Stoga, ako se koriste, aldehidna ulja uvijek ulaze u sinergijske smjese u nižem postotku.

Smirujuće djelovanje

Aromaterapijska literatura često naglašava postulat Pénoël-Franchomme kako aldehidna eterična ulja djeluju smirujuće na ljudski organizam. Leite et al. kritički se osvrću na ovakvo djelovanje, jer kliničke studije nisu dale naznake ovakvog djelovanja u slučaju limunske trave. Kod aldehidnih ulja vrlo je izražen subjektivni doživljaj. Dok eterično ulje limuna većina ljudi percipira kao ugodan miris, dio populacije ne voli miris aldehidnih ulja poput limunske trave, citronele i limunskog eukalitpusa. Subjektivna percepcija mirisa vrlo je bitna za olfaktorni učinak eteričnih ulja na raspoloženje.

Neželjena djelovanja aldehida

Dva glavna neželjena efekta aldehida su iritativnost i potencijal da tijelo razvije alergijsku reakciju na njih. Tisserand i Balacs u knjizi Essential Oil Safety ne uvrštavaju ovakva ulja u sam vrh: sumporni spojevi eteričnih ulja češnjaka, goruščice i hrena najiritativnija su eterična ulja. Ipak, potreban je oprez u primjeni. Najiritativniji su aromatski aldehidi, odnosno cinamaldehid iz eteričnog ulja nekoliko vrsta cimetovaca (Cinnamomum verum, C. cassia). Cinamaldehid također rado izaziva alergijske reakcije. Naizgled je ovo neobično, budući da su su molekule eteričnih ulja vrlo male i, teoretski, limfociti ne mogu stvoriti imunološki odgovor protiv njih. No, takve molekule mogu se vezati na veće molekule u tijelu, poput proteina. Takva molekula koja potiče imunološku reakciju tek vezanjem za veću molekulu naziva se hapten. Aromatski aldehidi vrlo su reaktivni spojevi i lako se vežu za proteine, no to nije jedini mehanizam djelovanja. Sam cinamaldehid, osim što je hapten, aktivacijom transient receptor potential kanala A1 (TRPA-1) stimulira nastanak alergijske reakcije na samog sebe, kao što su objavili Shiba et al. Iritativni potencijal ovisi i o metabolizmu aldehida u koži. Cheung et al.dokazali su da se iritativnost cinamaldehida smanjuje ovisno o aktivnosti enzima koji metabolizira sam cimetni aldehid u cimetni alkohol, koji pokazuje daleko slabiji potencijal izazivanja alergijske reakcije. Ipak, cimetni aldehid je najpoznatiji predstavnik prirodnih spojeva koji izazivaju kožne alergijske reakcije, stoga je IFRA (International Fragrance Association) limitirala njegovu upotrebu u kozmetičkim proizvodima u udjelu od 0,0286%-0,5714%, ovisno o tipu kozmetičkog proizvoda.

Ne-aromatski aldehidi iz eteričnih ulja pokazuju slabiji potencijal od aromatskih, stoga i IFRA postavlja daleko više limite u kozmetičkim proizvodima. Za javansku citronelu 0,2-10%, a za limunski eukaliptus od 55-100%.

The post Aldehidi first appeared on PLANTAGEA.

Esteri

PG — Fri, 01 Mar 2019 18:30:07 +0000

Tamo gdje se nalazi majka aromaterapije, sigurno je ugodno. Esteri su spojevi koje i mirisno sve oduševljavaju svojim floralnim notama. Geraniji, lavanda, petit grain gorke naranče, sve redom ulja koja opuštaju i smanjuju stres. Omiljena ulja masera i difuzera uz sve su vrlo ugodna za kožu, a s uljima s alkoholima čak i djeluju antimikrobno. I taman kad smo mislili da se nalazimo u nekom finom društvu odjednom dolazi vojnik zimzelen koji sadrži estere iznimnog utjecaja na bol. Neobična grupa, kao stvorena za današnji svijet.

Esteri su spojevi nastali reakcijom karboksilne kiseline i alkohola. Te reakcije mogu se odvijati u laboratorijskim uvjetima, ali se zbivaju i u prirodi pod utjecajem enzima. Esteri malih molekulskih masa su često tvari koje intenzivno i ugodno mirišu, tako da su i eterična ulja bogata esterima uglavnom ulja “mekanog” i ugodnog, često floralnog i slatkastog mirisa. Reakcije nastajanja estera su ravnotežne: ako u laboratorijskoj tikvici pomiješamo alkohol i kiselinu, kontinuirano nastaje ester i voda, ali istovremeno dolazi i do raspada estera reakcijom s vodom na alkohol i kiselinu, kao što je prikazano na slučaju reakcije prirodnog alkohola linalola i octene kiseline. Dvostruka strelica simbolizira povratnost reakcije, odnosno ravnotežnost reakcije.

Esteri, kao i alkoholi i fenoli, su dominantni spojevi nekih eteričnih ulja.

Vrlo često ulja bogata esterima sadrže osim estera i alkohol iz kojeg nastaju. Primjerice, eterično ulje lavande sadrži 20-43% alkohola linalola i 25-75% estera linalil-acetata. Ravnotežna reakcija nastajanja estera dobro simbolizira djelovanje estera iz eteričnih ulja. Ona uravnotežuju i premda to nije farmakološki izraz, već više poetični, uravnoteživanje simbolizira smirujuće i spazmolitičko djelovanje. To je i jedna od glavnih namjena eteričnih ulja bogatih esterima.

Esteri u eteričnim uljima mogu biti građeni od monoterpenskih i seskviterpenskih gradivnih spojeva (alkoholi linalol, geraniol, citronelol, borneol) te mogu biti aterpenski spojevi (koji nisu sintetizirani u reakcijama sinteze terpena). Kemijski se dijele na:

estere s C1 jedinicama, odnosno estere mravlje kiseline (formijati). Primjer takvog spoja je geranil-formijat kojeg možemo naći u eteričnom ulju geranija.
estere s C2 jednicom, odnosno estere octene kiseline (acetati). Jedan od poznatih takvih spojeva je upravo linalil-acetat, kojeg ima puno u eteričnom ulju lavande i prakazan je na slici. Ester bornil-acetat nalazi se u eteričnom ulju crne smreke i daje joj karakterističan, pomalo slatkasti miris, a ester metnil-acetat je spoj iz eteričnog ulja paprene metvice koji je također zaslužan za njegov biološki učinak, uz alkohol mentol.
esteri s C3, C4 i C5 jednicima su nešto rjeđi u eteričnim uljima. To su esteri propionske (C3), maslačne, izomaslačne, metakrilne kiseline (C4) i angelične i izovalerijanske kiseline (C5). Aterpenski ester izobutil angelat je aktivan sastojak rimske kamilice (Anthemis nobilis).
esteri s C7 jedinicama mahom su esteri benzojeve kiseline i njenih derivata, pa znači da su tzv. aromatski esteri. Planetarno poznati spojevi koji se danas koriste i kao pročišćeni spojevi su metil-salicilat iz eteričnog ulja zimzelena te benzil-benzoat iz eteričnog ulja ylang-ylang-a.

Spazmolitičko djelovanje

Neke biljke koje sadrže eterična ulja bogata esterima, poput lavande i rimske kamilice, od davnina se koriste kao spazmolitične biljke. Postoji puno znanstvenih radova koji pokazuju rezultate ispitivanja spazmolitičkog djelovanja eteričnih ulja i njihovih estera. Vrlo često se ispituje na izoliranim tkivima s glatkim mišićjem, poput ileuma zamorca, a primjer takvog rada je onaj autora de Sousa et al. Spazmolitičko djelovanje na poprečno prugasto i glatko mišićje jedan je od najčešćih razloga radi kojeg koristimo ova eterična ulja. To može spazmolitičko djelovanje u probavnom sustavu (probavne tegobe), ili u masažama odnosno lokalnoj primjeni eteričnih ulja za opuštanje mišića lokomotornog sustava.

Premda smo dugo vremena bili svjesni ovakvog djelovanja, sam mehanizam je bio relativno neistražen. Koto et al. su na vrlo elegantan način dokazali da linalil-acetat smanjuje stupanj fosforilacije lakih lanaca miozina. Fosforilacija ove molekule ključna je u procesu stezanja (kontrakcije) glatkog mišićja. Autori su pokazali da linalil-acetat djeluje putem dva mehanizma kontrole fosforilacije lakih lanaca, putem povećanja aktivnosti enzima MLC defosfataze (enzima koji aktivno defosforilira lake lance miozina) te povećanjem aktivnosti enzima koji sintetizira dušikov-oksid (NO-sintaze), koji doprinosi opuštanju mišića. U jednako elegantnom eksperimetu, You et al. ispitivali su eterično ulje usplođa bergamota bogato linalil-acetatom te sam spoj linalil-acetat. U staničnim linijama glatke muskulatore krvnih žila, dokazali su da obje ispitivane tvari smanjuju ulazak kalcija u mišićje. Ulazak kalcija u mišićje je također jedan od prvih koraka u procesu kontrakcije (stezanja) mišićja, stoga je to također jedan od mehanizama djelovanja estera poput linalil-acetata.

Zanimljivo, čini se da je za spazmolitičko djelovanje odgovorna i sinergija alkohola i estera. Više puta je dokazano da sami monoterpenski alkoholi djeluju spazmolitički, pogotovo u kombinaciji s esterima. Ovo je još jedan od primjera sinergije kemijskih spojeva. Dobar primjer nalazimo u nešto drugačijem modelu od klasičnog ispitivanja spazmolitičkog djelovanja. U modelu neuropatske hipersenzitivnosti, problema koji se javlja kod različitih oblika perifernih neuropatija, Kuwahata et al. dokazali su da i linalol i eterično ulje smanjuje hipersenzitivnost i to vjerojatno blokadom prijenosa signala u stanici (blokira fosforilaciju MAP kinaze). Premda neuropatska hipersenzitivnost nije klasičan model spazmolitičkog djelovanja, ovakvi mehanizmi mogu dodatno objasniti ukupan efekt eteričnih ulja bogatih esterima.

U kontekstu spazmolitičkog djelovanja treba biti oštro svjestan i mehanizma djelovanja te konačnog efekta na ljudski organizam. Neki spazmolitici, biljni ili sintetski, su opasne molekule koje se kao lijekovi koriste s iznimnim oprezom u dozi, jer mogu izazvati paralizu mišića i smrt. Eterična ulja spazmolitici, posve logično, nisu ovakvog mehanizam djelovanja i njihov neto učinak je vrlo blag. Esterima bogata eterična ulja su i vrlo sigurna za primjenu.

Nema sumnje da eterična ulja bogata esterima djeluju spazmolitički, ali na koji način se koriste? Njihova primjena je vrlo često lokalna, u pripravcima poput ulja, kupki, emulzijskih sustava i gelova. Imajući na umu dobru apsorpciju eteričnih ulja kroz kožu, takav način primjene posve je opravdan i vrlo ugodan. Na taj način se također iskorištava i olfaktorni utjecaj eteričnih ulja koji, kako ćemo vidjeti kod anksiolotičkog djelovanja, nije zanemariv. Najpoznatije takvo eterično ulje je lavandino. Neka ulja se koriste oralnim putem. Eterično ulje paprene metvice, bogato ne samo alkoholom mentolom već i esterom mentil-acetatom i najpoznatiji je primjer takvog ulja.

Ponekad se eterična ulja određene biljke rjeđe koriste zbog spazmolitičkog djelovanja, već se radije poseže za drugim tipovima ekstrakata, kao što je slučaj rimske kamilice. Razlog takve primjene često je u cijeni: eterično ulje rimske kamilice prilično je skupo. No, treba imati na umu da su za spazmolitičko djelovanje tada odgovorni drugi spojevi, u slučaju rimske kamilice radi se o flavonoidima.

Anksiolitičko djelovanje

Anksiolitičko djelovanje, odnosno djelovanje protiv tjeskobe izazvane različitim uzrocima, jedno je od područja u kojem se govori u svim pristupima i školama u aromaterapiji. Logično, ovo je i područje u kojem se koristi djelovanje i na čulo njuha i vomeronazalni organ. Više preglednih radova sumiralo je dosadašnje kliničke podatke djelotvornosti eteričnih ulja kod tjeskobe. Lee et al. objavljuju pregled svih radova na tom području do 2010. godine, u kojoj su uključili 16 kontroliranih i randomiziranih studija. Većina studija je uključivala inhalaciju, što znači olfaktorno djelovanje eteričnih ulja. Opći je zaključak da su studije s relativno malim brojem ispitanika, no da možemo zaključiti kako eterična ulja pokazuju određeni stupanj anksiolotičkog djelovanja u ljudi. Naravno, ljepota moderne medicine je i u njenoj objektivnosti i nisu sve studije pokazale uspješan ishod. Primjerice, Imanishi et al. objavljuju povoljan efekt na tjeskobu eteričnih ulja lavande i sandala u pacijentica s tumorom dojke. Eterična ulja su aplicirana u trideset minutnim masažama dva puta tjedno kroz četiri tjedna. Nasuprot tome, Graham et al. objavljuju studiju gdje su na pacijentima na radioterapiji (zračenju) primjenjivali eterična ulja bergamota, lavande i cedra te nisu utvrdili znatniji anksiolitični učinak. Sam mehanizam djelovanja je pomalo nejasan, kao što to u području neurologije često i bude.

Je li anksiolitički učinak eteričnih ulja kroz inhalacije ili masaže dovoljno snažan da “zamijeni” lijekove, biljne ili sintetske? Ovo je jedno od najčešćih pitanja koje susrećem u praksi. Moje je osobno iskustvo i mišljenje – da nije ako se radi o težim oblicima tjeskobe. No, to ne čini primjenu eteričnih ulja u anksioznosti nepotrebnom, dapače. Prvo, ona su odlična adjuvantna ili suportivna terapija koju olako zaboravljamo. Nadalje, eterična ulja mogu biti efikasna u blažim oblicima tjeskobe, ali isto tako i u okruženjima koja uzrokuju tjeskobu. Prvi koji su u Hrvatskoj aktivnije počeli primjenjivati eterična ulja u medicinskim ustanovama su ljekarne, nažalost još uvijek sporadično. Treba priznati da ljekarne nisu zdravstvene ustanove koje uzrokuju puno tjeskobe. O primjeni eteričnih ulja u poliklinikama, bolnicama, stomatološkim ordinacijama, domovima za umirovljenike i sličnim ustanovama kod nas se ne govori niti ju se potiče. To je još jedan način dehumanizacije medicine. Humanizacija medicine mogla bi počinjati upravo oko ovakvih “malih pomoći”, pogotovo u onkološkim i pedijatrijskim odjelima gdje je i izvor stresa najveći. Svjesni smo da zdravstvo grca u dugovima i da nedostaje osnovnih, pogotovo skupih lijekova u onkologiji, stoga je briga oko ovakvih “detalja” za sada utopija i ostavljena u ruke entuzijastima koji to rade o svom trošku.

Silexan

Eterično ulje lavande je i oralni lijek. Najpoznatiji i najispitivaniji takav primjer je Silexan. Premda je eterično ulje lavande već dio tradicije, povijest oralnog lijeka Silexana je relativno recentna. Silexan je biljni lijek koji sadrži 80mg eteričnog ulja prave lavande u jednoj kapsuli te se dozia u dozi od 1-2 kapsule dnevno. Postoji pod više komercijalnih naziva (Lasea, CalmAid). U prvoj, randomiziranoj i dvostruko slijepoj studiji objavljenoj 2010. godine Silexan je bio jednako djelotvoran kao Lorazepam (Woelk et al.). Silexan u dozi od 80 mg dnevno bio je djelotvorniji od placeba u subsindromalnoj tjeskobi (Kasper et al.) te kod nemira i tjeskobe u neurasteniji, post-traumatskog stres sindroma i somatizacijskih poremećaja (Uehleke et al.). U dvostruko slijepoj, desetotjednoj randomiziranoj placebo kontroliranoj studiji Silexan u dozi od 80 i 160 mg bio je djelotvorniji od placeba te pokazivao trend veće djelotvornosti od lijeka paroksetina. Učestalost nuspojava bila je jednaka placebu a manja nego kod pacijenata koji su uzimali paroksetin (Kasper et al.). Silexan je bio djelotvoran i kod poremećaja sna, nemira i tjeskobe (Kasper et al.). Studija objavljena 2016. godine pokazala je djelotvornost Silexana u miješanom anksiozno-depresivnom poremećaju (Kasper et al.) u dozi od 80mg dnevno. Premda posljednja studija izgleda kao samo jedna u nizu, ulazak u indikaciju miješanog anksiozno-depresivnog poremećaja je veliki korak za jedan lijek koji sadrži eterično ulje. Silexan ne pokazuje potencijal interakcije s drugim lijekovima što je bitno u današnje doba kada su ljudi vrlo često na politerapiji (Doroshyenko et al., Heger-Mahn et al.).

Koji je mehanizam djelovanja? U vrlo elegantnoj studiji u ljudima Silexan u dozi od 160mg smanjuje vezanje obilježenog lijeka na serotoninski receptor tip 1A (5-HTA1) mjereno pozitronskom emisijskom tomografijom. Autori logično zaključuju kako mehanizam djelovanja možemo barem djelomično objasniti djelovanjem na taj receptor (Baldinger et al.). U štakora, Silexan ne pokazuje mehanizam benzodiazepina niti navikavanja na njih (Silenieks et al.). No, osnovni mehanizam djelovanja vjerojatno potječe od inhibicije o naponu ovisnih kalcijevih kanala (voltage-dependent calcium channels) i to u fiziološkim, nanomolarnim koncentracijama, odnosno onim koje postižemo uzimanjem lijeka Silexana u preporučenim dozama (Schuwald et al.). Silexan u ljudi izaziva porast α-1 valova u fronto-temporalnoj regiji mozga što dodatno potvrđuje smirujući učinak eteričnog ulja lavande (Dimpfel et al.). Otkrivanje ovakvog mehanizma djelovanja donosi novo poglavlje u uporabu majke aromaterapije.

Analgetsko i antinociceptivno djelovanje

Kao još jedan od modela koji nadopunjuje spazmolitičku/smirujuću aktivnost su i antinociceptivni modeli u kojima se istražuje kako tvari djeluju na nocireceptore, posebne receptore zadužene za osjet ozljede tkiva (bol, vrućina, mehanički, kemijski). Smanjena podražljivost ovih receptora također može doprinijeti smirujućim učincima eteričnih ulja. Sakurada et al. su dokazali da eterična ulja bogata alkoholom linalolom, te bogata linalolom i linalil-acetatom (timijan kemotip linalol, usplođe bergamota, prava lavanda i lavandin Reydovan, muškatna kadulja) smanjuju aktivnost nocireceptora koji se aktiviraju kapsaicinom, dok eterično ulje usplođa slatke naranče, bogato monoterpenskim ugljikovodikom limonenom, ne djeluje u ovom modelu.

No, svjetski najpoznatija molekula i vjerojatno najprimjenjivanija molekula eteričnih ulja je metil-salicilat. U prirodi postoji puno vrsta koje sintetiziraju ovaj spoj, no najpoznatije je ulje zimzelena. Metil salicilat pripada u grupu spojeva salicilata, koji su kasnije postale poznate po sintetskom lijeku acetil-salicilnoj kiselini (aspirinu). Ovdje dolazimo do velike konfuzije u mehanizmu djelovanja koje nalazimo u aromaterapijskoj literaturi te radovima koji pišu o mehanizmu djelovanja prirodnih spojeva, stoga želim detaljnije objasniti njihove mehanizme djelovanja. U XIX stoljeću definirane su strukture salicilne kiseline i metil-salicilata, izoliranih iz biljnih droga. Poznavajući djelovanje ovih prirodnih spojeva, kemičari su počeli modificirati molekulu salicilata kako bi dobili lijek koji pokazuje manje nuspojava. Francuski kemičar Charles Frédéric Gerhardt je 1853. godine sintetizirao acetil-salicilnu kiselinu u relativno nečistom obliku. Njemački kemičar Felix Hoffman iz tvrtke Bayer 1897. godine usavršio je sintezu ovog spoja, a 1899. godine tržišno je rođen Aspirin. Ipak, pitanje tko je zaslužan za sintezu ovog kultnog lijeka nije bila bez kontroverzi. Još 1949. godine kemičar Arthur Eichengrün objavio je da je on zaslužan za otkriće aspirina, no ta se činjenica dugo skrivala jer je on bio židov. Tek je Walter Sneader ispravio ovu veliku povijesnu nepravdu u radu iz 1999. godine i upoznao javnost o zasluzi Arthur Eichengrüna.

Gotovo stotinu godinu salicilati su zbunjivali znanstvenike svojim mehanizmom djelovanja, sve dok John Vane i Priscilla Piper 1970. godine nisu objavili da acetil salicilna kiselina smanjuje razinu prostaglandina, faktora koji rastu u upalnom procesu. Smanjenje prostaglandina ima povoljan efekt u bolesti jer smanjuje upalu, bol i povišenu tjelesnu temperaturu. Sedam godina kasnije utvrđeno je smanjenje razine prostaglandina uzrokovano inhibicijom enzima koji ih stvaraju, ciklooksigenaza 1 i 2, a acetil-salicilna kiselina je identificirana kao inhibitor oba enzima.

I tu počinje konfuzija. Naime, mnogi su analogijom otkrića te sličnosti struktura, mislili da su svi salicilati inhibitori ciklooksigenaza. Više grupa je objavilo da to nije tako te da salicilna kiselina nije inhibitor ciklooksigenaza. Njen mehanizam djelovanja, osim nekoliko predloženih in vitro modela, do danas je ostao spekulativan. Slično je i s metil-salicilatom koji nosi čak i veću lingvističku sličnost s acetil-salicilatom. Kurt Schnaubelt, autor i autoritet na području aromaterapije, u poglavlju koje govori o metil-salicilatu govori prije svega o mehanizmu inhibicije ciklooksigenaza. No, nigdje ne postoji uvjerljivi dokaz o takvom mehanizmu djelovanja. Istražujući derivate salicilne kiseline, Kasagami et al.objavljuju kako je metil-salicilat, uz neke druge polusintetske derivate, inhibitor enzima topive epoksid hidrolaze, koja u organizmu razgrađuje prirodne protuupalne spojeve nazvane epoksi-eikozatrienske kiseline (EET). Inhibicijom ovog enzima, pod utjecajem metil-salicilata, raste količina EET i smanjuje se intenzitet upalnog procesa. Ipak, ovo je samo jedan od mehanizama djelovanja koji je vjerojatno zadužen za samo protuupalno djelovanje. Analgetsko djelovanje metil-salicilata, prisutnog u brojnim lokalnim pripravcima za smanjenje boli kod artralgije (bolnih zglobova), vjerojatno počiva na drugom mehanizmu djelovanja. Ohta et al. 2009. godine objavljuju kako je navjerojatniji mehanizam djelovanja aktivacija vaniloidnog transient receptor potential subtip 1 (TRPV-1). Budući da se neki monoterpeni rado vežu upravo za ovu veliku grupu receptora, te da kapsaicin iz ljute paprike, koji se također koristi kao analgetik, također veže za isti receptor i izaziva istu “toplu” senzaciju kao i metil-salicilat, vjerojatno je ovaj predloženi mehanizam djelovanja posve točan.

Djelovanje na regeneraciju kože

Neka eterična ulja bogata esterima dobri su cikatrizanti, odnosno potpomažu regeneraciju kože. Ne treba zaboraviti da je aromaterapija nastala kada je René-Maurice Gattefossé izliječio opekotine pomoću eteričnog ulja lavande. Od tada na tržištu postoji niz dermokozmetičkih pripravaka koji sadrže eterično ulje lavande u formulacijama s biljnim uljima i maceratima koji također pospješuju regeneraciju kože (macerati gotu-kole, nevena, gospine trave, brđanke…). Ovo djelovanje nije samo vezano za estere, primjerice, i eterično ulje čajevca siromašno esterima je klinički ispitano za zacjeljivanje rana. Mehanizam djelovanja nam nije jasan. Premda postoji solidni predklinički dokazi da ulja poput lavande djeluju protuupalno, nije sigurno da sam protuupalni mehanizam može u potpunosti objasniti učinak regeneracije. Kako bilo, ovo je naigled općepoznata priča u aromaterapiji, ali gotovo neiskorištena u kliničkoj praksi te se više veže, nažalost, uz kozmetiku. Vakilian et al. proveli su studiju na ženama koje su prošle epiziotomiju tijekom poroda i usporedili djelovanje eteričnog ulja lavande s bolnički često korištenim lokalnim antiseptikom povidon-jodidom. Zaključili su kako preporučuju primjenu lokalnog pripravka s eteričnim ulje lavande umjesto povidon-jodida, jer eterično ulje lavande bolje smanjuje upalu, odnosno eritem (crvenilo).

Ne treba zaboraviti da je planetarna kozmetička zvijezda smilje u biti eterično ulje bogato esterom neril-acetatom. Bilo bi samo dobro kada bi ta kozmetika doista i sadržavala smilje!

Antimikrobno djelovanje

Premda se o antimikrobnom djelovanju eteričnih ulja bogatim esterima poput lavande govori puno, ona su slabijeg antimikrobnog učinka od eteričnih ulja bogatih alkoholima i fenolima. Odličan primjer možete naći u radu Soković et al. u kojem su ispitali djelovanje deset eteričnih ulja i njihovih sastavnica. Ester linalil-acetat pokazuje najslabiji antimikrobni učinak u odnosu na sve druge uobičajene spojeve eteričnih ulja. Tri činjenice “spašavaju” ova ulja u antimikrobnoj primjeni:

Eterična ulja s esterima bogata su i alkoholima, baš kao na primjeru lavande (linalil-acetat i linalol). Alkoholi pokazuju bolje antimikrobno djelovanje.
Esteri se mogu u bakteriji metabolizirati (razgraditi) na alkohol i kiselinu, a pripadni alkohol ostvaruje antimikrobni učinak. Ovaj metabolizam je relativno nepredvidljiv te različiti rodovi bakterija mogu metabolizirati ester bez da ga razgrade na alkohol i kiselinu.
Eterična ulja s esterima poput lavande, smilja, ruže, geranija i sličnih, koriste se kao pomoć u regeneraciji kože i vrlo su popularna u kozmetici. Zbog toga ova eterična ulja znaju biti ugrađena u formulacije koje, osim pomoći u infekciji kože, pomažu i njenu obnovu.

Stoga su ulja bogata esterima najčešće u primjeni kod infekcija kože i sluznice i to kao lokalni pripravci (ulja, emulzijski sustavi, gelovi, puderi, vagitoriji).

Insekticidno djelovanje

Gotovo ne bismo očekivali insekticidno djelovanje u klasi estera, tek eventualno repelentno djelovanje. No, ovdje ga spominjem zbog prirodnog spoja benzil-benzoata. Benzil benzoat se klinički koristi zbog insekticidnog djelovanja na vrste Demodex folliculorum i Demodex brevis, malenih kukaca koji žive u koži i koje su uključene u patogenezu bolesti kao što je rozacea. Benzil benzoat se također koristi protiv vrste Sarcoptes scabiei koji uzrokuje svrab (skabijes). Premda neka eterična ulja sadrže manje količine benzil-benzoata, poput ylang ylanga, njegova je razina odveć niska te se danas uglavnom koristi sintetski benzil-benzoat. Eterično ulje Peru balzama te sam Peru balzam, danas već zaboravljen kozmetički sastojak koji je dominirao dermokozmetikom ranog XX. stoljeća, ima 45-70% ukupnih estera, od kojih je otprilike 30% benzil-benzoat. No, Peru balzam se danas izbjegava zbog mogućih alergijskih reakcija na koži. Do sada je poznata jedna vrsta biljke čije je eterično ulje iznimno bogato beznil-benzoatom, a to je vrsta Cinnamomum sulphuratum Nees, koja ga, ovisno o kemotipu, sadrži i preko 80%. Ovo eterično ulje za sada nije komercijalno dostupno.

Mehanizam djelovanja nije u ptopunosti poznat, no najvjerojatnije djeluje na živčani sustav ovih kukaca.

The post Esteri first appeared on PLANTAGEA.

Ugljikovodici

PG — Fri, 01 Mar 2019 11:39:38 +0000

Kada bi danas predložili kreiranje lijeka samo s ugljikom i vodikom svaki pošteni šef u farmaindustriji bacio bi se kroz prozor. No prirodni evolucijski minimalizam ne prestaje nas zbunjivati. Monoterpenski i seskviterpenski ugljikovodici nisu in vitro neke izražene antimikrobne aktivnosti. No dolaskom u organizam mi ih oksidiramo i oni započinju svoje fiziološke igre: od djelovanja na lakše disanje, protuupalnog djelovanja do metaboličkog i antimikrobnog. Ulja raznih četinjača predstavnici su ove klase, pogotovo iz borova; ali i ulja usplođa citrusa.

Ugljikovodici se sastoje samo od ugljika i vodika i vrlo su česta grupa spojeva u eteričnim uljima. Oni mogu biti monoterpenski (10 ugljikovih atoma), seskviterpenski (15 ugljikovih atoma) i diterpenski (20 ugljikovih atoma). Dalje se dijele na acikličke, poput β-mirsena iz ulje tršlje (Pistacia lentiscus), cikličke poput α-terpinena i limonena iz ulja usplođe limuna, te α-pinena iz eteričnih ulja raznih borova.

p-cimen je vrlo čest aromatski ugljikovodik, primjerice u timijanu, iz kojeg nastaju vrlo važni fenoli timol i karvakrol. Seskviterpenski ugljikovodici mogu biti aciklički poput raznih farnezena, monociklički kao germakren D iz ylang ylang-a, bicklički kadineni otkriveni su u ulju smriče (Juniperus oxycedrus) i naziv su dobili prema francuskom nazivu cade za smriču. Kamazulen je planetarno poznati aromatski seskviterpen iz eteričnog ulja njemačke kamilice.

Od relativno jednostavnih molekula kao što su ugljikovodici naizgled ne bismo očekivali znatnije biološke efekte. Sastavljeno od vodilka i ugljika, a bez kisika, broj teoretskih interakcija s proteinima je relativno mali. Ugljikovodici su općenito vrlo lipofilne molekule (lako se tope u lipidima), a svoj mehanizam djelovanja vjerojatno duguju interakciji s lipidnim strukturama stanice kao što su membrane. Ipak, ne treba zaboraviti da monoterpenski i seskviterpenski ugljikovodici prolaze intenzivni metabolizam u čovjeka, prilikom čega nastaju derivati tih molekula s kisikom. Ti derivati, metaboliti, su također biološki aktivni, što uvijek moramo imati na umu kada proučavamo farmakologiju ugljikovodika.

Najpoznatiji takav primjer su metaboliti pinena, o čemu će biti riječi u daljnjem tekstu.

Antimikrobno djelovanje

Monoterpenski i seskviterpenski ugljikovodici općenito pokazuju slabije antimikrobno djelovanje od njihovih alkohola i fenola. Postoji naravno cijeli niz radova o antimikrobnom djelovanju ovih spojeva koji su, uz ostale prirodne spojeve, prikazani u preglednom članku autorice H. Loza Tavera. Monoterpenski alkoholi i fenoli pokazuju sinergijski učinak s ugljikovodicima, a i znatan broj eteričnih ulja bogatih alkoholom sadrži i ugljikovodike. Ipak, pitanje je mogu li se za liječenje infektivnih bolesti samostalno koristiti eterična ulja u u čijem sastavu dominiraju ugljikovodici, poput bora? Odgovor je – ne. U aromaterapiji ćemo radije posegnuti za snažnijim antimikrobnim uljima. To ne znači da monoterpenska ulja nemaju svoje mjesto u infektivnim bolestima, ali ih koristimo u sinergiji s drugim, antimikrobno snažnijim, eteričnim uljima i posegnut ćemo za njima radi drugih korisnih osobina.

Djelovanje na dišni sustav

Ovako široki naziv je opravdan jer monoterpenski ugljikovodici pokazuju više mehanizama djelovanja od običnog ekspektorirajućeg djelovanja. Za djelovanje na dišni sustav najviše su ispitana eterična ulja bogata pinenima, alfa i beta. Zanimljivo, pineni su najčešća hlapiva (volatilna) organska prirodna supstancija koju biljke ispuštaju u atomosferu. U toj količini, reagiraju sa škodljivim radikalima u zraku, kao što su radikali dušikovih oksida i ozon, i čine atmosferu pogodnijom za disanje. Premda okoliš rijetko doživljavamo kao lijek, na sve strane svijeta prisutna su “plućna lječilišta” u krajevima bogatim četinjačama (borovi, smreke i jele). Poznati takav primjer je lječilište na otoku Lošinju. Eterično ulje borova ima dugu povijest upotrebe u Francuskoj. Eterično ulje dobivalo se destilacijom smola borova, a njegov naziv terpentin dan danas je poznat u kolokvijalnom govoru. Ono se koristilo za niz tegoba, najčešće dišnih i reumatskih tegoba, a napretkom znanosti uvidjelo se da su kisikovi derivati pinena iznimno bitni za djelovanje na dišni sustav. Stoga su čak i razvijeni uređaji koji oksidiraju eterično ulje bora, a nascentni (netom nastali) oksidirani spojevi se inhaliraju. Najpoznatiji takav uređaj nastao je u Francuskoj i naziva se Bol d’air Jacquier. Osim uređaja, nastali su i standardizirani lijekovi na bazi oksidiranih terpena. Ozothine, lijek kompanije GlaxoSmithKline, jedan je od rijetkih intravenskih lijekova na bazi eteričnih ulja, a sadrži spoj nastao oksidacijom terpentina, cis-p-Menthan-1,8-diol, 7,5mg/5mL. Osim intravenski koristi se i inhalacijski. Ozopulmin supozitoriji, danas teško dobavljiv lijek, sadrži 160mg oksidiranog terpentina s 30% verbenona, te 150mg eteričnog ulja bora. Dok je bio lakše dobavljiv, bio je vrlo popularan i u Hrvatskoj. Oba lijeka koristili su se kao bronhodilatatori (tvar koja širi bronhe i olakšava disanje) te kao ekspektoransi.

Koja su sve biološka djelovanja pinena i njegovih oksidiranih spojeva? Odličan pregled djelovanja objavila je grupa francuskih autora 2009. godine (Mercier et al.). U kontekstu dišnog sustava, eterična ulja bora i njegovi oksidirani produkti djeluju kao bronhodilatatori, antimikrobne tvari i protuupalne tvari. Antimikrobni mehanizam djelovanja, kao i kod alkohola i fenola, temelji se na djelovanju na membranu bakterija i gljivica. Bronhodilatacijski mehanizam vjerojatno počiva na djelovanju na kalcijeve kanale, zbog čega dolazi do relaksacije (opuštanja) glatkog mišićja bronha i posljedično, lakšeg disanja. Razvitkom lijekova beta-agonista poput Ventolina upotreba lijekova baziranih na ulju bora polako je potisnuta, ali ne i zaboravljena. Naime, beta agonisti imaju samo jedan dominantni mehanizam djelovanja, za razliku od pinena i njegovih oksidacijskih produkata. Protuupalno djelovanje karakteristično je za niže doze, dok u velikim dozama budu proupalni (potiču upalu). Ovo je potpuno u skladu s opažanjem da u većim koncentracijama oksidirana ulja četinjača budu iritativnija za kožu i češće izazivaju alergije. Stoga je ovo jedan od mnogih primjera gdje je bitna doza kako bismo dobili najbolji učinak bez štetnih djelovanja.

Koji ljekoviti oksidacijski produkti pinena nastaju u organizmu? To su uglavnom alkoholi. Na sljedećoj slici prikazani su produkti metabolizma pinena.

Posebno je zanimljivo djelovanje pinena i njegovih oksidiranih derivata na transport kisika. Oksidirani terpeni povećavaju saturaciju (zasićenje) hemoglobina kisikom i smanjuju time hipoksiju (smanjenje kisika) stanica, što je vrlo korisno svojstvo u bolestima dišnog sustava.

U Hrvatskoj upotreba monoterpenskih ugljikovodika nema, na žalost, snažniju tradiciju ili je zaboravljena, a uređaji kao Bol d’air Jacquier nisu dostupni. Čak i u aromaterapiji prevladava uporaba eteričnih ulja bogatih cikloeterima (oksidima) i alkoholima. Sva nabrojena djelovanja trebala bi potaknuti uporabu takvih ulja za dišne tegobe.

Protuupalno djelovanje

Već je rečeno da monoterpenski ugljikovodici poput pinena i njihovi oksidirani derivati djeluju protuupalno. Točan mehanizam nije posve jasan. Zhou et al.objavili su da je mogući mehanizam posredovan djelovanjem na NFkappa-B transkripcijski faktor, važan transkripcijski faktor koji aktivira gene u upali i to povećanjem prirodnih inhibitora ovog transkripcijskog faktora (Ikappa-B-α). Ipak, to vjerojatno nije jedini mehanizam djelovanja.

Drugi prirodni ugljikovodik, seksviterpen kamazulen, daleko je poznatiji iz ove klase. Kamazulen daje plavu do plavo zelenu boju eteričnim uljima njemačke kamilice, stolisnika i tanacetuma (Tanacetum annuum). On sinergizira sa spojevima bisabololom i bisabolol oksidima, prisutnima u eteričnom ulju njemačke kamilice, protuupalnom ulju koje se koristi u dermokozmetičkim pripravcima. Kamazulen nije tek obično bojilo. U istraživanju mehanizama izoliranih spojeva in vitro, Safayhi et al. dokazali su kako kamazulen inhibira nastajanje proupalnog leukotrien B4 (LTB4). Njegova inhibicija, koja u ispitanom području koncentracija može odgovarati onima u primjeni u preparatima za kožu, bitna je za smanjenje upale.

Protutumorsko djelovanje

Premda je protutumorsko djelovanje in vitro i in vivo dokazano za pinene, oni nisu bili razvijeni kao protutumorski lijekovi. Najzanimljivija supstancija iz ove klase je D-limonen, kojeg ima iznimno puno u eteričnom ulju citrusa. Njegov put od optuženika potencijalno kancerogene molekule do protutumorskog lijeka je vrlo zanimljiv. U toksikološkoj studiji američkog nacionalnog toksikološkog programa objavljenog 1990. godine (Toxicology and Carcinogenesis Studies of d-Limonene) utvrđeno je da limonen povećava incidenciju tumora bubrega u štakora, što je bilo u kontradikciji s drugim studijama. Hakim et al. objavili su, primjerice, kako konzumacija hrane bogate limonenom smanjuje rizik razvitka karcinoma skvamoznih stanica kože. Dilema je razriješena kada se uvidjelo da je karcinogeni učinak u štakora posredovan proteinom α(2u)-globulinom, koji je prisutan u štakora, ali ne i u ljudi. Stoga ne možemo očekivati ni takav nepoželjni efekti u ljudi. Posljednji veliki pregledni članak o sigurnosti limonena objavili su Kim et al. 2013. godine. Temeljeno na epidemiološkim studijama, D-limonen je postao jedina molekula eteričnog ulja koja je (relativno uspješno) završila kliničku fazu I ispitivanja i koju su objavili Vigushin et al. Mogli bismo puno spekulirati zbog čega ovaj lijek nije dalje razvijan, ali je nemogućnost patentiranja najvjerojatniji uzrok.

Djelovanje na žučne/urinarne kamence i metabolizam

Možda izgleda neobično, ali u nekim zemljama su monoterpenska ulja poznata, osim kao tvari koje djeluju dišni sustav, i kao lijekovi za žučne i bubrežne kamence. Lijekovi Rowachol i Rowatinex prisutni su na našem tržištu. U svom sastavu, sadrže monoterpenske alkohole i ugljikovodike iz eteričnih ulja.

	Sadržaj po kapsuli/mg
Spoj	Rowachol	Rowatinex
α-pinen	13,6	24,8
β-pinen	3,4	6,2
kamfen	5,0	15,0
1,8-cineol	2,0	3,0
menton	6,0	-
mentol	32,0	-
borneol	5,0	10,0
trans-anetol	-	4,0
fenhon	-	4,0

Rowachol se koristi za liječenje kolelitijaze (kamenaca u žuči), a Rowatinex za liječenje urolitijaze (kamenaca u urinarnom sustavu).

Mehanizam djelovanja je istraživan već duže vrijeme. Doran et al. još su 1979. godine proveli kliničku studiju s pacijentima s žučnim kamencima, dajući 1 kapsulu 3x dnevno, 2 kapsule 3x dnevno i 4 kapsule 4x dnevno. U dozi od dvije kapsule 3x dnevno, Rowachol povećava topivost kolesterola u žuči. Kako su kamenci u žuči mahom građeni od kolesterola, žučnih kiselina i razgradnih produkata hemoglobina, povećanje topivosti kolesterola u žuči je klinički poželjno i predstavlja vjerojatni mehanizam djelovanja ovog lijeka. Drugi mehanizam lijeka je blago povećanje lučenja žučnih kiselina koje i same povećavaju topivost kolesterola.

Saturacijski indeks kolesterola (mjera zasićenja kolesterola: što je veća, to je topivost manja, što je niža, topivost je bolja) je bio najbolji u grupi koja je primala 2 kapsule 3x dnevno. Grupa koja je primala 1 kapsulu 3x dnevno nije imala razliku u odnosu na kontrolnu kupinu. Zanimljivo, grupa koja je primala 4 kapsule 4x dnevno imala je lošiji saturacijski indeks kolesterola od kontrolne skupine. Već tada je bilo poznato da odveć velika doza D-limonena može povećati saturacijski indeks. Ovo je primjer tzv. bell shape učinka doze, odnosno krivulje u obliku zvona: najniža doza nema efekt, srednja doza ima najpovoljniji efekt, a najviša doza nema efekt ili ima nepovoljni utjecaj. Stoga se ovaj lijek i preporučuje u dozi od 2 kapsule 3x dnevno. Autori su utvrdili još jedan pozitivan efekt. Rowachol u dozi od 2 kapsule 3x dnevno ne povećava lučenje žuči. To je bitno, jer neke biljke mogu djelovati koleretično (povećavati lučenje žuči), a to nije dobro kod žučnih kamenaca jer može potaknuti njihov izlazak iz žučnog mjehura i izazvati opstrukciju žučovoda, kada operacija postaje jedino rješenje.

Stoga monoterpeni Rowachola (pineni, kamfen, limonen), djeluju u sinergiji s monterpenskim alkoholima (mentol, borneol), cikloeterima (1,8-cineol) i ketonima (menton) povećanjem topivosti kolesterola i omogućavanjem otapanja kolesterolnih kamenaca.

Mehanizam Rowatinexa nije toliko dobro razjašnjen kao mehanizam Rowachola. Romics et al. objavili su posljednju veću kliničku studiju u kojoj su dokazali povoljan učinak kod kamenaca u mokraćnom sustavu. Pretpostavlja se da se radi o kombiniranom mehanizmu spazmolitičkog djelovanja (što omogućuje lakše izmokravanje) te smanjenju topivosti kamenaca. Za sada nema podataka kako Rowatinex utječe na različite kemijske tipove kamenaca u mokraćnom mjehuru.

The post Ugljikovodici first appeared on PLANTAGEA.

Cikloeteri (oksidi)

PG — Fri, 01 Mar 2019 11:23:37 +0000

Ukratko: prijatelji dišnog sustava i neprijatelji virusa. Gotovo su simbol aromaterapije – eukaliptus globulus i ravensara ne treba više posebno predstavljati. Ulja s oksidima nalaze se i u lijekovima a uz sve poboljšavaju cirkulaciju i smanuju bol. Marketing im doista nije potreban, ali ona vole suradnju. Najbolja su u kombinaciji su eteričnim uljima bogatim monoterpenskim ugljikovodicima ili alkoholima.

Cikloeteri su vrlo česti spojevi u eteričnim uljima, a njegov glavni predstavnik, 1,8-cineol, prisutan je u eteričnim uljima vrlo različitih biljnih obitelji. Kada razmišljamo o djelovanju cikloetera, uglavnom i razmišljamo 1,8-cineolu i njegovom biološkom djelovanju. Premda vrlo česti, cikloeteri su relativno manje raznolika klasa spojeva od monoterpenskih alkohola. Njegovi glavni predstavnici su prikazani na slici:

1,8-cineol je monoterpenski (C10) cikloeter i prisutan je u eteričnim uljima mnogih vrsta rodova Eucalytpus (eukalitpusa), Melaleuca (čajevaca) te poznatom ulju ravinstare (ravensare, Cinnamomum camphora kemotip cineol), pa čak i u timijanu kemotip cineol. Stari naziv za 1,8-cineol je eukaliptol, jer se neko vrijeme mislilo da se radi o strukturi alkohola, a ne cikloetera. Linalol-oksid, premda se u nazivu sadrži linalol, nije monoterpen već je razgradni produkt metabolizma masnih kiselina. Njega nalazimo u daleko nižim koncetracijama, u uljima poput eteričnog ulja ružinog drva i puzajućeg miloduha. α-bisabolol oksid nalazi se u eteričnom ulju njemačke kamilice.

Ekspektorirajuće djelovanje

Eterična ulja bogata 1,8-cineolom koriste se od XIX stoljeća za liječenje infekcija dišnog sustava te simptomatsko liječenje kašlja. Eterično ulje eukaliptus globulusa je lijek za kašalj priznat i od ESCOP-a a koristi se dermalno, inhalacijski, rektalno i oralno. Sam mehanizam djelovanja je vrlo složen. Prva zadaća istraživača bila je odrediti na koje točno parametre upale dišnih puteva utječe 1,8-cineol i eterična ulja bogata njime. Paradoksalno (ili logično), Abanses et al. su dokazali da 1,8-cineol povećava produkciju mucina, proteina sastojka mukusa, što bi bilo potencijalno nepoželjno kod produktivnog kašlja, a poželjno kod suhog kašlja. Istovremeno, smanjuje frekvenciju rada cilijarnog epitela (četkastog epitela koji mukus izbacuju van iz probavnog sustava), ali očito pojačava njegovu efikasnost, jer pojačava transport mukusa kroz traheju. No, to nije njegov jedini mehanizam djelovanja. Nekoliko grupa autora dokazala je da in vitro i in vivo da 1,8-cineol smanjuje proupalne medijatore, kao što su Reichelmann et al. dokazali u zamoraca. Smanjenje upale je vrlo poželjan mehanizam djelovanja koji očito doprinosi smanjenju kašlja i ublažavanju simptoma. Da ta priča nije samo ograničena na farmakološke modele ili tradicionalnu upotrebu, govori i činjenica da su Worth et al. 2009. objavili rezultate kliničke studije na pacijentima s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB) u kojoj su pokazali kako pacijenti s KOPB-om liječeni 1,8-cineolom imaju manju frekvenciju egzacerbacija (pogoršanja) i poboljšanu funkciju mjerenu respiracijskim parametrima.

Uporaba kod dišnih tegoba jedna je od najpoznatijih i najšire korištenih od svih drugih primjena eteričnih ulja. Lijek Gelomyrtol forte prisutan konačno i na našem tržištu, sadrži u svom sastavu 300 mg destilata mješavine od pročišćenog eukaliptusovog eteričnog ulja, pročišćenog eteričnog ulja slatke naranče, pročišćenog limunovog eteričnog ulja i pročišćenog eteričnog ulja mirte (66 : 32 : 1 : 1 m/m); (“mirtol, standardizirani” s najmanje 75 mg limonena, 75 mg cineola i 20 mg α-pinena) te se koristi za liječenje akutnog i kroničnog bronhitisa i rinitisa. U ovom lijeku upravo je bitna sinergija 1,8-cineola te ugljikovodika limonena i α-pinena, te je prava šteta što se relativno slabo propisuje.

Protuupalno i analgetsko djelovanje

Već je rečeno da 1,8-cineol djeluje protuupalno, što je jedan od mehanizama djelovanja kod upale dišnih puteva. Zanimljivo, 1,8-cineol djeluje i kod sasvim različitih upalnih bolesti: KOPB-a gdje dominira drugačiji tip upale praćen medijatorima upale kao što su tumor nekrozirajući faktor α (TNF-α), interleukin 1-β (IL-1β) i kemokin IL-8, ali i kod astme, gdje dominiraju interleukin-4, interleukin-5. Vrlo rijetke klase lijekova, osim imunosupresiva, imaju ovakav efekt na upalu. Međutim, i smanjenje upalnih medijatora tek je posljedica osnovnog mehanizma djelovanja koji je dugo vremena bio neistražen.

Kao i kod monoterpenskih alkohola, 1,8-cineol djeluje na TRP-ove (transient receptor potential kanale). 1,8-cineol aktivira (agonist je) TRPV-3 proteina koji sudjeluje u osjetu topline. Slično kao i kapsaicin iz ljute paprike, tako i 1,8-cineol izaziva prolazno zagrijavanje, a potom i umrtljivanje (desenzitaciju) tih proteina i time smanjuje bol. Nekoliko grupa autora je to neovisno dokazalo, a dobar primjer možete naći u radu Sherkheli et al. No, to nije jedini mehanizam djelovanja. Takaishi et al. objavili su 2012. godine kako je 1,8-cineol istovremeno TRPM-8 agonist. TRPM-8 je protein koji osjeća hladnoću, odnosno pad temperature, i prirodni spoj mentol također se veže za njega. No, iz prakse znamo da ulja bogata 1,8-cineolom čak i u vrlo visokim koncentracijama ne izazivaju snažniji osjećaj hlađenja. Oni su prvi elegantnim eksperimentom utvrdili kako je 1,8-cineol antagonist (koči djelovanje) TRPA-1 receptora. TRPA-1 je receptor koji “osjeća” štetnu hladnoću (smrzavanje). Vrlo mali broj drugih molekula djeluje vezanjem na TRPA-1 receptor. Zbog tog kočenja osjećaja škodljive hladnoće, eterična ulja bogata 1,8-cineolom izazivaju tek blagi osjećaj hlađenja. Ova neobična kombinacija djelovanja na TRPV-3 (“zagrijavanje” i analgetsko djelovanje), TRPM-8 (hlađenje i analgetsko djelovanje) i TRPA-1 (kočenje osjeta jake hladnoće) objasnila je na molekularnom nivou njegovu dugogodišnju primjenu u reumatologiji. Djelovanje na TRP proteine također objašnjava njegov mehanizam djelovanja kao protuupalnog spoja. Huang et al. objavili su kako TRPV-3 kanal utječe na upalne faktore kao što je prostaglandin E2.

Bisabolol oksid(i) dominantni su spojevi u eteričnom ulju kamilice. Prema monografiji Europske farmakopeje za eterično ulje njemačke kamilice (Ph. Eur. 01/2008:1836), tipovi ulja bogati bisabolol oksidima sadrže 29-81% ovih spojeva. Zanimljivo, relativno mali broj radova opisuje protuupalni učinak izoliranog bisabolol-oksida. Velik broj radova opisuje protuupalno djelovanje eteričnog ulja njemačke kamilice.

Antimikrobno djelovanje

Slično monoterpenskim alkoholima i fenolima, 1,8-cineol djeluje antivirusno. U odnosu na njih, 1,8-cineol pokazuje slabili učinak na patogene gljivice i bakterije, ali je upravo antivirusna aktivnost zanimljiva, pogotovo kod virusnih infekcija dišnog sustava, kože i sluznice. Astani et al. dokazali su da 1,8-cineol djeluje na zreli virus i ne djeluje na replikativni stadij (razmnožavanje virusa) u stanici. Vrlo sličan mehanizam djelovanja pokazuju i monoterpenski alkoholi i fenoli. Yang et al. su krenuli secirati preciznije ovaj mehanizam djelovanja, te su dokazali da 1,8-cineol djeluje antivirusno na virus infektivnog bronhitisa (IBV) vezanjem između RNA virusa i proteina nukleokapside.

Kako je većina dišnih infekcija virusnog podrijetla (bakterijske infekcije često su superinfekcije), kombinacija djelovanja na kašalj, upalu i protiv virusa objašnjava veliku popularnost eteričnih ulja bogatih cineolom u liječenju dišnih infekcija.

The post Cikloeteri (oksidi) first appeared on PLANTAGEA.

Seskviterpenski i diterpenski alkoholi i fenoli

PG — Fri, 01 Mar 2019 11:10:26 +0000

Za razliku od monoterpenskih alkohola (10 ugljikovih atoma), seskviterpenski alkoholi (15 ugljikovih atoma) obično su slabijeg antimikrobnog učinka. Zato im ne nedostaje nježnosti: neki izolirani spojevi koriste se kao dezodoransi, a među ovim uljima nalaze se dva kultna eterična ulja njege i regeneracije kože: njemačka kamilica i sjeme mrkve. Ponos ove grupe je i parfemska legenda pačuli.

Seskviterpenski alkoholi i fenoli sastavljeni su od 15 ugljikovih atoma, a diterpenski alkoholi i fenoli od 20 ugljikovih atoma. Premda su naširoko rasprostranjeni u eteričnim uljima, njihov sadržaja nije toliko dominantan kao u slučaju monoterpenskih alkohola i fenola. Primjerice, eterično ulje nerolija gorke naranče sadrži do 4% seskviterpenskog alkohola farnezola. Oni pokazuju malo drugačiji profil djelovanja od svojih monoterpenskih alkohola i fenola pa ćemo ih pratiti na primjeru nekoliko zanimljivih spojeva iz eteričnih ulja.

2E, 6E farnezol je aciklički seskviterpenski alkohol prisutan u eteričnom ulju nerolija gorke naranče. Elemol je monociklički seskviterpenski alkohol iz elemija, daukol je triciklički a karotol biciklički seskviterpenski alkohol iz eteričnog ulja sjemena mrkve, sklareol je diterpenski alkohol iz muškatne kadulje. Ksantorizol je seskviterpenski fenol iz kurkume, a feruginol diterpenski fenol iz eteričnog ulja borovice. (-)-α-bisabolol je seskviterpenski alkohol iz eteričnog ulja njemačke kamilice.

Djelovanje na mikroorganizme

Nema sumnje da seskviterpenski alkoholi i fenoli imaju učinak na patogene mikroorganizme, ali to djelovanje je drugačije od klasičnog djelovanja monoterpenskih. Vjerojatno najproučavaniji spoj je farnezol (2E, 6E farnezol). Farnezol sintetiziraju bakterije i gljivice kao odgovor na nepovoljne uvjete života.

Podvrgnuti takvim uvjetima (smanjen dotok nutritivnih tvari, umanjena mogućnost diobe), dolazi do stvaranja biofilmova, struktura koje omogućuju bakterijama preživljavanje loših uvjeta. Smatra se da 80% bakterijskih i gljivičnih infekcija u svom kliničkom tijeku uključuje razvoj biofilmova. Biofilmovi uvelike smanjuju mogućnost djelovanja imunološkom sustavu i antibioticima protiv patogenog mikroorganizma. Stvaranje biofilma kontroliraju bakterijske ili gljivične tvari koje nazivamo quorum sensing faktori. Tvari koje djeluju na stvaranje biofilma pripadaju novoj klasi spojeva o čijem se korištenju govori tek zadnjih desetak godina i drugačijeg su mehanizma djelovanja od antibiotika – oni ne ubijaju bakterije niti ne zaustavljaju njihovi diobu, već sprječavaju adaptaciju bakterija na loše životne uvjete i time pojačavaju djelovanje antibiotika i imunološkog sustava protiv njih. Postoji više biljnih grupa molekula koje djeluju na stvaranje biofilma, a među njih pripadaju u neke sastojnice eteričnih ulja.

Farnezol je tvar koja utječe na stvaranje biofilmova. Jabra-Rizk et al. su dokazali da farnezol smanjuje stvaranje biofilma. Sam farnezol je relativno slaba antimikrobna tvar, no sprječavanjem razvoja biofilma bakterije Staphylococcus aureus omogućuje bolje djelovanje drugih antimikrobnih tvari poput antibiotika gentamicina. Potencijalno, ovo znači da je farnezol mogući lijek u infektivnim bolestima. Zanimljivo, farnezol u kontekstu biofilma i quorum sensing faktora nije prvo iskorišten kao oralni lijek. Njegova je prva primjena u kozmetici te se prodaje u pročišćenom stanju kao prirodni dezodorans. Naime, za razvoj neugodnih mirisa odgovorna je specifična flora kože, koja razgrađuje naše metabolite (molekule) u molekule neugodnog mirisa. Djelovanjem na biofilmove bakterija, on sprječava razvoj neugodnog mirisa. Kako farnezola ima relativno malo u eteričnim uljima, eterična ulja koja ga sadrže relativno su rijetko iskorištena za tu namjenu.

Za razliku od bakterija, farnezol je kod gljivice Candida albicans sam po sebi quorum sensing faktor, no time blokira nastanak hifa, neophodnog za životni ciklus kandide i time, barem teoretski, povoljno djeluje protiv infekcije kandidom. Ipak, farnezol nije našao takvu kliničku uporabu niti je opsežnije ispitan u infekcijama čovjeka. Zanimljivo, kao i u slučaju monoterpenskih alkohola i fenola, farnezol djeluje na membranu bakterije i također ometa njenu funkciju.

U oba slučaja, djelovanje farnzeola tek treba iskoristiti na pravi način u daljnoj budućnosti.

Ksantorizol je također relativno dobro ispitan spoj koji također sprječava razvoj biofilmova patogenih mikroorganizama.

Djelovanje na tumorske stanice

Farnezol je jedan od spojeva koje stvara naše vlastito tijelo. Farnezol sprječava rast nekih tumorskih stanica i izaziva apoptozu, kontroliranu smrt stanice. Selektivno izazivanje apoptoze tumorskih stanica jedan je od svetih gralova istraživanja lijekova protiv tumora. Hyuck Joo et al. objavili su zanimljiv pregledni članak koji govori o mehanizmima ovog djelovanja.

Ksantorizol također izaziva apoptozu nekih tumorskih stanica (tumori jetre, dojke i debelog crijeva). (-)-α-bisabolol iz njemačke kamilice djeluje proapoptotički na tumorske stanice, ali to također nije iskorišteno u kliničkoj praksi.

Diterpenski alkohol sklareol prisutan je u niskoj koncentraciji u eteričnom ulju muškatne kadulje. Osim svojeg antibakterijskog djelovanja, sklareol djeluje na tumorske stanice debelog crijeva i dojke. Pokazuje i vrlo zanimljivo djelovanje u imunologiji tumora: smanjuje aktivnost regulatornih T-stanica (T-reg). Noori et al.objavili su da sklareol smanjuje broj regulatornih T-limfocita u tumoru. T-reg stanice zadužene su za vrlo bitan imunološki proces supresije (smanjenja) imunološkog odgovora, ali u tumorskim stanicama njihova pojačana aktivnost može dovoditi do smanjenja imunološke reakcije na sam tumor. Stoga je ovakvo djelovanje potencijalno poželjno.

No, eterična ulja bogatija farnezolom i ksantorizolom to ne čini lijekovima protiv tumora. Stoga su ove molekule poslužile za razvoj lijekova. Lijek Salirasib, koji se koristi za liječenje tumora gušterače, derivat je farnezola i salicilne kiseline. Ovo je još jedan primjer lijeka razvijen na temelju prirodnog spoja.

Sklareola ima odveć malo u eteričnom ulju muškatne kadulje da bi bio potencijalni budući lijek u onkologiji. Drugačiji tipovi ekstrakta bogatiji sklareolom možda će jednom biti zanimljiviji istraživačima.

Djelovanje na metaboličke puteve

Farnezol se u ljudskom organizmu veže za najmanje dva receptora: farnezoid X receptor i peroxisome-proliferator receptor alfa (PPAR-α). U ljudskom organizmu farnezoid X receptor (FXR) veže žučne soli i upravlja njihovom razgradnjom. Aktivacijom FXR receptora smanjuje se aktivnost enzima citokroma 7A1 (CYP7A1) koji oksidira kolesterol u žučne kiseline. Naime, kada koncentracija žučnih kiselina u jetri naraste iznad određene granice i postanu škodljivi za tkivo, FXR veže žučne kiseline (“osjeća višak”) i time zaustavlja stvaranje žučnih kiselina. Potencijalno, FXR time i blago povisuje kolesterol jer sprečava njegovu razgradnju. No, on i šiti epitelne stanice crijeva od pretjeranog rasta bakterija na njima, potiče regeneraciju jetre i djeluje povoljno na povišenu razinu šećera. Farnezol u animalnim modelima ne povisuje kolesterol, te čak i djeluje protektivno u modelima oštećenja srca, kako su pokazali Szucs et. al. Vezanjem za farnezol za PPAR-α potencijalno može dobro djelovati kod dijabetesa tipa II i metaboličkog sindroma. Ipak, farnezol i ulja bogata farnezolom nisu našla, a vjerojatno niti neće naći takvu kliničku primjenu zbog kinetike farnezola, stoga se eterična ulja bogata farnezolom i ne koriste za liječenje metaboličkih bolesti. Druge prirodne molekule koje djeluju na ovaj sustav, poput guggulipida iz indijske biljek guggul (Commiphora mukul) tradicionalno se koriste stoljećima i postale su popularne i na zapadu, a ekstrakt kave bogat spojem kafestolom je noviji hit u fitoterapiji za pomoć kod pretilosti i metaboličkog sindroma.

Protuupalno djelovanje

Premda su farnezol i ksantorizol istraženi i kao protuupalni spojevi in vitro i in vivo, vjerojatno najpoznatiji protuupalni spoj je seskviterpenski alkohol (-)-α-bisabolol. Za razliku od farnezola i ksantorizola koji su prisutni u nižim koncentracijama, (-)-α-bisabolola u bisabolol bogatim tipovima eteričnog ulja može biti 10-65% (Ph. Eur. 01/2008:1836). To je više nego dovoljna količna da su vjerojatno odgovorni za djelovanje. Više grupa autora dokazala je protuupalno djelovanje (-)-α-bisabolola, smanjenje proupalnih faktora, smanjenje upale u probavnom sustavu (gastroprotektivno djelovanje) te smanjenje upala kože i zanimljivo, djelovanje na hiperpigmentaciju kože. Molekularni mehanizam je relativno nejasan. Nažalost, visoka cijena eteričnog ulja kamilice čini njegovu oralnu primjenu neprimjerenom. Alkoholni i vodeni ekstrakti, premda sadrže manje količine (-)-α-bisabolola, svoje protuupalno djelovanje duguju uglavnom flavonoidima, a ne eteričnom ulju.

Regeneracija kože

U aromaterapiji se neka eterična ulja bogata seskviterpenskim alkoholima koriste za poticanje regeneracije kože. Relativno je malo znanstvenih potvrda pa ova primjena pripada u empirijsku i tradicionalnu upotrebu. Zanimljivo, ova upotreba je za razliku od djelovanja na metaboličke puteve i tumore jedna od glavnih razloga korištenja eteričnog ulja sjemena mrkve. Ta upotreba je vjerojatno bazirana kako na direktnom djelovanju na regeneraciju kože (cikatrizant), tako i na opaženom antibakterijskom djelovanju spojeva poput karotola i daukola koji se nalaze u eteričnom ulju sjemena mrkve. Bitno je naglasiti kako eterično ulje sjemena mrkve NE sadrži karotenoide, spojeve koji su odgovorni za regeneracijsko djelovanja macerata korijena mrkve.

(-)-α-bisabolol, odnosno eterično ulje njemačke kamilice, masovno se koristi za regeneraciju kože, ali svoj povoljni učinak vjerojatno ostvaruje protuupalnim djelovanjem.

The post Seskviterpenski i diterpenski alkoholi i fenoli first appeared on PLANTAGEA.

Monoterpenski alkoholi i fenoli

PG — Fri, 01 Mar 2019 08:22:00 +0000

Monoterpenski alkoholi i fenoli prije svega su marljive antimikrobne molekule čije djelovanje poznajemo već dugi niz godina. Tek nedavno odškrinuli smo vrata shvaćanja kojim mehanizmom. Osim antimikrobnog djelovanja, neki iz ove grupe spojeva djeluju na bol i upalu. Najpoznatija eterična ulja bogata alkoholima su čajevac, palmarosa i paprena metvica, a ona bogata fenolima su timijan kemotip timol, mravinac (fenolni kemotipovi više vrsta) i klinčićevac.

Monoterpenski alkoholi i fenoli su uz etere (okside) i ugljikovodike najčešći spojevi u eteričnim uljima. Premda po kemijskoj logici oni ne bi bili na prvom mjestu klasifikacije (vjerojatno bi tu došli ugljikovodici), spominjemo ih zbog iznimne biološke važnosti. Naime, alkoholi i fenoli odlično djeluju protiv virusa, bakterija i gljivica, što je svojstvo koje nas vrlo često najviše zanima kod upotrebe eteričnih ulja.

Na sljedećoj slici prikazani su važniji alkoholi i fenoli.

Alkoholi: S-linalol nalazi se u eteričnom ulju korijandra (Coriandrum sativum), a čisti S-linalol ima slatkasto-cvjetni miris. R-linalol nalazi se u eteričnom ulja lavande i bergamota i ima notu mirisa između mirisa drva i lavande. Geraniol je dominantna molekula eteričnog ulja palmarose. Terpinen-4-ol dominantna je molekula komercijalnog kemotipa čajevca (čajevac kemotip terpinen-4-ol). Mentol je naširoko poznati spoj, a samo jedan izomer, (-)-mentol, nalazi se u eteričnom ulju paprene metvice. Borneol je rjeđi sastojak, prisutan u eteričnom ulju vrste timijana Thymus satureioides.

Fenoli: Timol se nalazi u timijanu kemotip timol, karvakrol u mravincu, timokinol u ulju metvulje (Monarda fistulosa). Timokinon je “uljez” u grupi, jer je po kemijskoj strukturi kinon, ali je postao planetarno poznat jer se nalazi u biljnom i eteričnom ulju crnog kima (Nigella sativa). Eugenol je dominantni sastojak klinčićevca.

Antimikrobno djelovanje

Većina alkohola i fenola pokazuju biološku aktivnost protiv raznih mikroorganizama, uključujući bakterije, gljivice i viruse. To nije niti čudno, s obzirom da biljke uglavnom koriste eterična ulja upravo u namjenu borbe protiv mikroorganizama u okolišu. Stoga većinu eteričnih ulja koja sadrže ove spojeve koristimo lokalno ili sistemski kod infektivnih bolesti, najčešće kože, urogenitalnog, probavnog i dišnog sustava. Postoji vrlo velik broj objavljenih radova o stotinama eteričnih ulja, a dobro ispitani primjeri su čajevac i klinčićevac. Pregledni članci su dostupni na prikazanim linkovima.

Kao primjer, istaknut ćemo čajevac čija su antibakterijska svojstva prikazana kao MIC vrijednost (minimalna inhibitorna koncentracija).

Bakterija	MIC (%)	Bakterija	MIC (%)
Streptococcus pyogenes	0,12-2	Enterococcus faecalis	0,5->8
Staphylococcus aureus	0,5-1,25	Propionobacterium acnes	0,05-0,63
MRSA	0,04-0,35	Proteus vulgaris	0,08-2
Pseudomonas aeruginosa	1-8	Lactobacillus sp.	1-2
Klebsiella pneumoniae	0,25-0,3	Bacteroides sp.	0,06-0,5
Escherichia coli	0,08-2	Veillonela sp.	0,016-1

U tablici se može vidjeti kako čajevac postiže odličnu antibakterijsku aktivnost čak i protiv slavne MRSA-e (meticilin-rezistentnog zlatnog stafilokoka), koji predstavlja veliki problem u bolničkim infekcijama. Pseudomonas aeruginosa je patogeni mikroorganizam koji pokazuje priličnu otpornost prema eteričnim uljima. Zanimljivo je da čajevac djeluje slabije protiv nekih bakterija normalne ljudske flore, poput laktobacila, ali djeluje protiv drugih normalnih stanovnika ljudske probavne flore, poput Bacteroides i Veillonela vrsta. To s jedne strane podupire korištenje čajevca kod npr. vaginalnih gljivičnih infekcija, jer će normalno prisutni laktobacili biti otporniji na ulje čajevca od kandide (MIC uglavnom ispod 1%). Kako je totalna analiza svih bakterija u pojedinim organima ljudskog tijela u primjeni tek desetak godina, ostaje tek za vidjeti kako eterična ulja doista djeluju na sve normalno prisutne mikroorganizme, stanovnike ljudske flore.

U korelaciji strukture i aktivnosti, dolazimo do zlatnog pravila kako fenoli pokazuju snažnije antibakterijsko djelovanje od alkohola. No, isto tako fenoli su i agresivniji prema sluznici i koži, stoga fenolna ulja treba znati koristiti u ispravnoj dozi i koncentraciji.

Biljke su imale puno evolucijskog vremena razviti najbolje spojeve za obranu protiv mikroorgnizama. U studiji koju su napravili Veldhuizen et all. (J Agric Food Chem. 2006 Mar 8;54(5):1874-9.), uvidjeli su da je karvakrol iz nekih vrsta roda Origanum upravo najaktivnija molekula u odnosu na druge potencijalne molekule koje je biljka mogla sintetizirati. Na slici su prikazane MIC vrijednost takvih struktura, gdje se vidi najbolje djelovanje karvakrola u odnosu na srodne spojeve.

Sam mehanizam djelovanja je predmet duge debate i istraživanja. Većina autora se slaže kako alkoholi i fenoli (ali i neke drugi tipovi spojeva poput 1,8-cineola) djeluju antimikrobno zbog djelovanja na membranu bakterija i gljivica, te ovojnica u virusima. Postoji dosta dokaza o tome. Na primjeru čajevca, Karson et. al su sumirali dosadašnje eksperimentalne dokaze i naveli kako čajevac djeluje na sljedeće načine:

Gram pozitivne bakterije	Gram negativne bakterije
Morfološke promjene bakterije bez lize (razaranja)	Izlazak iona kalija
Izlazak iona kalija	Prestanak razgradnje glukoze ( i time stvaranje energije)
Izlazak materijala A=260nm (DNA, RNA)	Izlazak materijala A=280nm (proteini i peptidi)
Senzitacija (povećana osjetljivost) na natrij-klorid (kuhinjsku sol)	Liza membrane
Nema otpuštanja LDH – laktat dehidrogenaze (potvrda da nema lize stanice)
Vrlo blag ulazaka propidij jodida (membrana postaje propusna za neke molekule koje normalno ne ulaze u stanicu)

Svi ovi podaci govore u prilog tome da alkoholi i fenoli djeluju na membranu. To djelovanje je specifično – ono nije poput djelovanja dezinficijensa ili deterdženta koji razaraju staničnu membranu, već se radi o suptilnijem ali djelotvornom učinku koji onesposobljuje patogene bakterije. Dugo vremena nismo imali ideju djeluju li eterična ulja općenito na membranu, ili na neki određeni cilj (protein) u membrani. Tek ove godine, Patil et. al. objavljuju kako je vjerojatni cilj molekula eteričnog ulja, poput karvakrola i eugenola, membranski protein YidC koji sudjeluje u transportu i ugradnji drugih proteina kroz/u membranu. Taj je eksperimentalni podatak sukladan dosadašnjim teorijama i posrednim dokazima i djelovanju na membranu.

Djelovanje protiv gljivica također je posredovano djelovanjem na membranu. Iz više radova može se izvući taj zaključak na temelju učinka na gljivice: omogućavanje ulaska velikih molekula kroz membranu (propidij jodid i tripan plavo), izlazak materijala A=260nm (nukleinske kiseline), promjena fluidnosti membrane, ekspulzija protona membranskom ATP-azom (promjena pH unutar stanice gljivice), blokiranje staničnog disanja i smanjenje sinteze vrlo važnog spoja ergosterola koji se nalazi u membrani gljivice.

Što se tiče antivirusnog djelovanja, dobro istraženi model je djelovanje protiv virusa herpesa tip 1 i tip 2. Za razliku od lijeka aciklovira koji djeluje tijekom replikacije (umnožavanja) virusa u zaraženoj stanici, molekule eteričnih ulja poput eugenola i 1,8-cineola te eterično ulje čajevca djeluju direktno na zreli virus. To je poželjan mehanizam djelovanja jer se time sprječava napad zrelog virusa na još nezaraženu stanicu. Time se objašnjava i sinergijski učinak eteričnih ulja istovremenom primjenom s lijekovima kao što je aciklovir koji ne djeluje na zreli virus, već u fazi replikacije u stanici.

Imunomodulatorno djelovanje

Neke antibakterijske tvari, poput antibiotika, ostvaruju svoj učinak na organizam djelovanjem na imunološki sustav, poput makrolidnih antibiotika (azitromicin, klaritromicin, eritromicin). Molekule iz eteričnih ulja također ostvaruju takve učinke. Primjerice, grupa brazilskih autora (Fachini Quieroz et. al) objavila je kako eterično ulje timijana te njegove sastavnice timol i karvakrol, smanjuju edem uške izazvan krotonskim uljem i karagenan izazvanu pleuriziju (upalu plućne maramice), te djeluju na kemotaksiju (privlačenje upalnih stanica). Zanimljivo, u svom radu su dokazali kako eterično ulje (smjesa karvakrola, timola i drugih spojeva) i čisti karvakrol smanjuju upalu i smanjuju privlačenje upalnih stanica, dok timol ne smanjuje upalu i, nasuprot tome, privlači upalne stanice. Time su dokazali kako eterična ulja nisu samo “ubijatelji mikroorganizama” već i aktivno sudjeluju u moduliranju upalnog odgovora. Možda je i to razlog zašto se u aromaterapiji niz desetljeća preferiraju ulja bogata karvakrolom, jer smanjenje upale često dovodi do bržeg izlječenja.

Međutim, koji je točno mehanizam djelovanja?

Danas znamo da mnogi monoterpeni djeluju na TRP (transient receptor potential kanali), proteinske kanale u membrani koji vrlo često moduliraju osjećaje toplog i hladnog. Karvakrol, timol, eugenol (fenoli); 1,-8 cineol (oskid, odnosno cikloeter) vežu se za TRPV-3 receptor. Posljedica toga nije samo subjektivni osjećaj topline (TRPV-3 sudjeluje u procesu osjećaja topline), već i djelovanje na niz proupalnih citokina, lokalnih “glasnika” koji moduliraju upalu. Konačna posljedica je smanjenje nepotrebno snažnog upalnog odgovora.

Analgetsko djelovanje

Dvije molekule iz klase fenola i alkohola su poznati analgetici koji se za tu namjenu koriste doslovce stoljećima. To su eugenol iz klinčićevca i (-) mentol iz paprene metvice. Eugenol je dugo vremena bio klasičan analgetik koji se koristio u stomatologiji. Osim svojeg analgetskog učinka, eugenol je bio, i ostao, odličan lokalni antiseptik za usnu šupljinu prilikom stomatoloških ahvata, što ga čini idealnim uljem “dvostrukog djelovanja”. Eugenol ostvaruje svoj učinak preko TRPV-1 receptora. 2009. godine Park et. al. su u časopisu Pain objavili kako su dokazali da je eugenol antagonist (koči djelovanje) TRPV-1 i time djeluje kao lokalni antiseptik. TRPV-1 se aktivira kod bolnog osjeta topline, a njegova inaktivacija općenito smanjuje osjet boli. Zanimljivo, kultni spoj kapsaicin iz ljute paprike aktivira TRPV-1 receptor (kreme i flasteri s kapsaicinom koji “griju”), a ta posljedična aktivacija TRPV-1 izaziva njihovu kasniju inaktivaciju, smanjenje lokalnog hormona supstancije P (prijenosnik osjeta boli) i smanjenje boli. Tako eugenol drugačijim mehanizmom djelovanja od kapsaicina smanjuje bol. Eugenol zbog svoje veće iritativnosti i kraćeg vremena djelovanja od kapsaicina nije našao svoje mjesto u reumatologiji, već samo u stomatologiji.

(-)-mentol iz paprene metvice, ali i drugih vrsti metvice, poput M. arvensis, klasik je različitih “hladnih” gelova. Mentol je još davne 1770. godine izolirao nizozemski botaničar David Gaubius iz paprene metvice. Mehanizam djelovanja mentola bazira se na aktivaciji TRPM-8 receptora, čiji su gen uspješno izolirali Peier et. al. tek 2002. godine. Zanimljivo, upravo je (-)-mentol koji se nalazi u eteričnim uljima paprene metvice i vrsteMentha arvensis (japanska metvica) najpotentniji spoj. (+)-mentol, koji se dobiva sintetskim putem, je 3-4 puta manje aktivan te daje daje lošu olfaktornu kvalitetu mirisima. Drugi derivati mentola, poput izomentola, neoizomentola i neomentola, također pokazuju znatno slabiji učinak na TRPM-8 receptor. Zanimljiv pregledni rad o mentolu i njegovim derivatima koji djeluju na navedeni receptor autora John C. Leffingwella možete naći na sljedećem linku.

Repelentno/insekticidno djelovanje

Repelentno i insekticidno djelovanje uglavnom pripisujemo grupi spojeva aldehida, te eteričnim uljima bogatim tim spojevima (citronela, limunske trave). Ipak, komercijalni uspjeh temeljem odlične repelentne aktivnosti ostvario je alkohol, a ne aldehid. To je molekula p-mentan-3,8-diol skraćenog naziva PMD, odnosno trgovačkog naziva Citriodiol. Molekula izolirana iz eteričnog ulja limunskog eukalitpusa (Eucalyptus citriodora = Corymbia citriodora ssp. citriodora). PMD se nalazi u vrlo niskom udjelu u ovom eteričnom ulju u kojem dominira aldehid citronelal (preko 75%). Istraživanja na izolaciji PMD započela su 60-tih godina u Kini. Znanstvenici su otkrili kako citronelal nije najaktivniji repelent u ovom ulju, već da repelentna aktivnost ovisi direktno o PMD-u. Premda se u SAD-u i EU ovaj proizvod deklarira kao “eterično ulje limunskog eukaliptusa”, PMD se dobiva iz biomase koja ostaje nakon destilacije eteričnog ulja. To je i hvale vrijedan ekološki uspjeh gdje se iz biomase dodatno izolira još jedan aktivni spoj, a ne da se biomasa baca samo djelomično iskorištena. Carroll et al. dali su odličan pregled povijesti istraživanja PMD-a.

PMD ima nekoliko prednosti u odnosu na aldehide. Manje je izraženog aldehidnog (limunastog) mirisa, već više mentol-tip mirisa, vrlo blago hladi kožu pa je ugodan, a iznimno je efikasan. Osim standardnih rodova komaraca koji se spominju u dijelu koji govori o aldehidima, PMD djeluje kao repelent i za krpelje. Ispitivanje je provedeno na najčešćoj vrsti Ixodes ricinus i objavila ga je grupa švedskih znanstvenika Jaenson et al. PMD dolazi u nekoliko komercijalnih kombinacija, najčešće s drugim eteričnim uljima (lavanda, lavandini, aldehidna ulja, geraniji), kako bi se naglasila sinergija različitih repelentnih molekula. PMD je tzv. kiralni spoj s 3 kiralna centra. To znači da postoji čak osam različitih molekula (izomera) PMD-a, no najaktivnija je upravo ona, prikazana na slici, koju biosintetski u biljci stvaraju enzimi. Drapeau et al. dobili su polusintetskim putem smjesu izomera koja je pokazala slabiju aktivnost. Zaključili su da je smjesa svih osam izomera vrlo slabo aktivna. To je i razlog zašto se poseže upravo za biljnom masom kao sirovinom. Ovakva pojava, da je biološki aktivan samo jedan izomer, objašnjena je i na primjeru mentola te je poznata činjenica u parfumeristici i farmakologiji.

The post Monoterpenski alkoholi i fenoli first appeared on PLANTAGEA.

Djelovanje eteričnih ulja

PG — Thu, 28 Feb 2019 18:26:59 +0000

Od duha biljaka do molekularne farmakologije, priča o razumijevanju djelovanja eteričnih ulja bila je duga i razne teorije postojale su u ignorirajućoj koegzistenciji. Počnete li roniti po dubinama shvaćanja djelovanja eteričnih ulja i upliva u fiziološke procese, zaronit ćete u cijeli ocean. Igraju se eterična ulja proteinima koji osjećaju hladno i toplo, hvataju se u smrtonosnu borbu s transporetima na stijenkama bakterija i stanica, s osmjehom osvajaju ovojnice nekih virusa, a igraju se i nekim zaboravljenim čulima feromonskih molekula. Naučite onoliko koliko vam je zanimljivo.

Evolucija shvaćanja o mehanizmima djelovanja eteričnih ulja

Kao i u fitoterapiji, ljudsko shvaćanje djelovanja biljaka u početku nije bilo percipirano kroz kemiju, jer kemija i saznanje o postojanju atoma i molekula nije niti postojalo.

Ako bi neka biljka djelovala, povoljno ili otrovno, smatralo se da je za to odgovoran “duh” koji je skriven u biljci i koji se bori s duhom bolesti ili demonima. Pretpostavlja se da su eterična ulja od svojeg početka proizvodnje imala poseban status – neki “nevidljivi” sastojak koji se odjednom dobije iz biljke, sasvim drugačije strukture od svježe biljke. Izgledao je poput “duše” biljke, njene esencije, pa od tuda, vjerojatno, i naziv esencija (bit) neke biljke. Ovakvo razmišljanje pripada velikoj grupi teorija u evoluciji razumijevanja fitoterapije koje možemo nazivati šamanizmom, energetskom ili duhovnom karakteru djelovanja biljaka. Simbolika biljaka i njihova ekologija bitni su kriteriji u takvom drevnom pristupu. Nježne biljke mekanog mirisa simbolizirale bi nježnost i smirenje (lavanda, matičnjak). Malene, otporne biljke koje rastu u teškim uvjetima i čiji listovi imaju snažan i opor miris obično bi simbolizirale hrabrost i odvažnost (timijan, primorski vrisak, ružmarin). U politeističkim kulturama, biljkama bi se pripisivali bogovi, polubogovi i duhovi – zaštitnici, u kršćanstvu sveci ili navodi iz biblije (nard, tamjan). Simbolika biljaka urezala je trajan trag u korištenje eteričnih ulja do današnjih dana. Sveta Hidegarda od Bingena daje biljkama karaktere hladnog, toplog i suhog, slično kao što takve karakteristike daje kineska i indijska tradicionalna herbalistika.

U XIX. stoljeću, u doba miješanja filozofija Istoka i Zapada, biljkama, a kasnije i eteričnim uljima pridruživala bi se yin ili yang karakteristike te karakteristike pet elemenata iz kineske medicine ili doše iz ajurvede, pa bi se koristila za tretiranje energetskih tokova, slično kao što čini i akupunktura i druge tehnike prenesena s istoka.

Razvojem kemije shvatilo se pravilo koje vrijedi do današnjih dana: različite molekule dovode do različitih bioloških učinaka na čovjeka. Ne treba naglašavati kako je moderna znanost diskreditirala tradicionalno shvaćanje kao nazadno, neprecizno ili anakrono.

Zašto eterična ulja djeluju?

Farmakologija je imala svoj razvoj u shvaćanju mehanizma djelovanja ljekovitih tvari. Pedesetih i šezdesetih godina XX stoljeća jako puno bioloških učinaka lijekova pripisivao se kemijskim reakcijama (oksidacija, redukcija) među molekulama lijeka i ljudskog tijela. To je bio znanstveni fashion jer su kemijske reakcije u to doba bile bolje ispitane, a sama genetika i proteinska kemija bile su tek u povojima. Nezgoda takvih razmišljanja je u tome što je ljudski organizam bio aproksimiran kao čaša od kemijskog stakla u kojem se odvija kemijska reakcija. Dan danas imamo tragove takvog razmišljanja u marketingu. Kada se pojavio astaksantin, reklamirao se kao 500x jači antioksidans od vitamina E. To je istina u kemijskoj čaši, ali nemamo pojma koliko je on puta “snažniji” u ljudskom organizmu. U biti, oni najvjerojatnije djeluju na prilično različite načine.

Razvitkom znanosti shvatilo se da molekule lijekova, uključujući i molekule iz biljnih lijekova, ne moraju nužno kemijski reagirati, već samo fizikalno. Premda je pojam bio poznat i prije, ideja vezanja za receptor električnim interakcijama postala je dominantna u objašnjavanju zašto neka tvar djeluje. Molekula (ligand) veže se za veću molekulu o organizmu, najčešće protein, ali i RNA i DNA. Vezanjem za tu molekulu, ligand (lijek) mijenja funkciju molekule za koju se veže. Znanost koja proučava kako i zašto djeluje neki lijek naziva se farmakodinamika, a ponekad se proučavanje mehanizma djelovanja na takvom molekularnom nivou naziva molekularna farmakologija.

Vezanjem za određeni receptor može se stvoriti niz učinaka, ne samo jedan. Primjerice, mnoga eterična ulja pokazuju antimikrobno djelovanje. Vezanjem molekula eteričnih ulja za membranu i neke mebranske proteine bakterija dovodi do niza učinaka: počinju izlaziti kalijevi ioni, bakterija smanjuje oksidacijske reakcije iz kojih dobiva energiju, a veće molekule iz okoliša počinju ulaziti u nju. Sve to dovodi da bakterijska stanica stane s rastom i ugiba.

Kako bismo razumjeli mehanizam djelovanja eteričnih ulja, najzanimljivije je bilo otkriće proteina koje na engleskom jeziku nazivamo transient receptor potential channels (TRP). Nakon njihovog otkrića shvatili smo kako se znatan dio najpoznatijih molekula eteričnih ulja vežu za njih i moduliraju im funkciju, bilo blokiranjem ili stimuliranjem. TRP imaju niz funkcija u tijelu. Jedno od primarnih je osjet topline i hladnoće, što možete vidjeti na slici ispod odlomka (Encyclopedia of Signaling Molecules, 2012, Springer New York). Tako pomoću TRPA1 osjećamo bolnu ledenu hladnoću, TRPM8 osjećamo hladnoću, dok su razni TRPV receptori zaduženi za osjećaj topline i vrućine do bolne vrućine. Kada ćemo govoriti o djelovanju pojedinih klasa spojeva iz eteričnih ulja ovog ćemo se dobro prisjetiti. Poznati primjer je mentol koji se veže za TRPM-8 (transient receptor potential kanal 8) i aktivira ga. TRPM-8 je inače zadužen za osjet hladnoće. Zbog toga eterično ulje paprene metvice bogato mentolom hladi. Sekundarno, aktivacija TRPM-8 smanjuje bol, stoga se gelovi s mentolom koriste u reumatologiji za smanjenje boli. Spojevi iz goruščice i češnjaka vežu se za TRPA1 i također smanjuju bol, ali uz “agresivniji” osjećaj. Poznata ljuta papričica (kapsaicin), ali i spojevi poput metil-salicilata iz eteričnog ulja zimzelena izazivaju osjećaj grijanja aktivacijom TRPV receptora i tako smanjuju bol.

Fiziološko značenje TRP-ova daleko nadilazi samo osjećaj topline i hladnoće. Imaju utjecaja na imunološke procese (Parenti et al.) i djelovanje eteričnih ulja u upalnim bolestima vjerojatno se temelji upravo na TRP proteinima.

Eterična ulja imaju svoju specifičnost, a to je njihov miris. Premda izgleda da je to tek manje bitna karakteristika, ne treba zaboraviti da se aromaterapija razvila zahvaljujući našoj opsesiji mirisima. Čulo njuha u ljudi je vrlo slabo razvijeno u odnosu na druge sisavce, no više je nego dovoljno razvijeno da ima vrlo važnu ulogu u svakodnevnom životu. Postoje dvije skupine receptora s kojima detektiramo mirise: klasični mirisni receptori u nosu te posebni receptori za feromone u vomeronazalnom organu. Feromoni su obično opisani kao “mirisi bez mirisa” koje ne detektira čulo njuha već vomeronazalni organ, no s današnje točke gledišta to nije u potpunosti točno. Neke molekule eteričnih ulja detektiramo s oba organa. Kao primjer može poslužiti rad Shirokova et al. u kojem su ispitali niz molekula eteričnih ulja na ljudskom receptoru za feromone i utvrdili, primjerice, da molekule poput ionona, prisutne inače u eteričnom ulju ruže, djeluju i preko vomeronazalnog organa. Utjecaj čula njuha i vomeronazalnog organa vrlo je bitan u životinja, no ponekad zaboravljamo da je bitan i u čovjeka. Mirisne molekule preko ta dva organa utječu na naše raspoloženje, fokus, koncentraciju, ponašanje u okolini, baš kao što djeluju i u drugih sisavaca. U životinjskih vrsta feromoni u potpunosti upravljaju reprodukcijom (razmnožavanjem), a to rade i u ljudi. Stern i McClintock su 1998. godine u prestižnom časopisu Nature objavile kako feromoni objašnjavaju efekt “usklađenja” ciklusa u žena koje puno borave zajedno. Naravno, rad nije prošao bez kritika, ali sigurno u njemu ima istine jer su u brojnim drugim vrstama opisani slični efekti feromona. Sada je i jasna ljudska opsesija mirisima i eteričnim uljima, aromamasažama i mirisnim kupkama, šetnji po mirisnim livadama i borovim šumama. Ostaje pitanje može li to biti izvor ljekovitog djelovanja kod određenih bolesti i tegoba. Možda i može kod slučaja kao što su napetost i stres, pa čak i hormonskih poremećaja. No, većinom ovo djelovanje primjenjujemo u općenitoj dobrobiti čovjeka koje može pomoći kod raznih tegoba. Čak i ako ostajemo potpuno skeptični, moramo priznati da je i ovo način humanizacije medicine.

Tipične pogreške u opisivanju djelovanja eteričnih ulja

Aromaterapijska literatura često obiluje zbunjujućim opisima djelovanja eteričnih ulja. Uvijek je potrebno biti svjestan kada primjena može biti samostalna terapija a kada adjuvantna terapija. Oralna primjena dovoljnih doza eteričnog ulja mravinca može biti samostalna terapija kod cistitisa (upale mokraćnog mjehura), ali je dermalna primjena čajevca uglavnom adjuvantna terapija.
Jedna od velikih zabuna je kada se smatra da je ljekovito djelovanje eteričnog ulja i drugih tipova ekstrakata iz biljke identično. Već je rečeno kako je eterično ulje vrlo selektirani i uzak profil aktivnih molekula iz prirode. Mnogi kemijski spojevi, poput flavonoida, tanina, kumarina, polisaharida su gotovo odsutni u eteričnim uljima. Eterično ulje kurkume se ne koristi u reumatologiji, ono ne sadrži kurkumin koji je prisutan u drugim tipovima ekstrakta, a upravo je kurkumin djelotvorna molekula koja se koristi kod reumatskih tegoba. Nažalost, vrlo često se ova ekstenzija indikacija nalazi u aromaterapijskoj literaturi. Eterično ulje cimetovca je snažnog antibakterijskog djelovanja, ali se ne koristi kod dijabetesa tip II kao što se koristi ekstrakt kore cimetovca. Za to djelovanje su zaslužni spojevi kojih nema u eteričnom ulju, poput oligomernih procijanidina. Stoga ne treba olako davati izjave poput “cimet je za ovu i ovu tegobu”, jer nije svaki ekstrakt namijenjen za svaku indikaciju. To se vrlo često zbiva pogotovo na internet forumima. To ne znači da su eterična ulja “zakinuta” zbog manje raznovrsnog kemizma. Primjerice, eterično ulje mravinca (origana) je daleko snažnijeg antimikrobnog učinka od primjerice vodene iscprine (čaja) mravinca. Za liječenje iritabilnog kolona ne koristi se vodena iscrpina ili tinktura paprene metvice, već upravo eterično ulje.

Nisu eterična ulja jedina koja pate od ekstenzije indikacija. Kod nas je neko vrijeme bilo popularno ulje sikavice (Silybum marianum). Slijedom činjenice da je sikavica planetarno poznata biljka koja se koristi za regeneraciju jetre i biljno ulje sjemenki se reklamiralo kao sredstvo za regeneraciju jetre. To jednostavno nije točno, jer se aktivne tvari, flavonoidi, ne nalaze se u dovoljnoj koncentraciji za djelovanje. Ulje je jednostavno bogato oleinskom i linolnom kiselinom, što je kombinacija koju nalazimo u mnogim drugim biljnim uljima.

Ponekad se zna desiti da ekstrakt biljke i eterično ulje pokazuju slično djelovanje, ali s dva različita mehanizma djelovanja. Primjer je matičnjak (melisa). I vodeni ekstrakt biljke i eterično ulje pokazuju djelovanje protiv herpes virusa in vitro. No, Schnitzler et al. dokazali su kako eterično ulje djeluje na zreli virus i sprječava njegov ulazak u stanicu, a ne tijekom replikacije (umnožavanja) virusa u stanicama što je konzistentno s mehanizmom djelovanja drugih eteričnih ulja. Mazzanti et al. su pak dokazali kako vodeni ekstrakt ne djeluje kao eterično ulje, već zaustavlja proces njegove replikacije u stanici. Aktivni spojevi u eteričnom ulju su najvjerojatnije aldehidi, a u vodenom ekstraktu polifenoli poput ružmarinske kiseline. Zanimljivo, ESCOP odobrava kliničku upotrebu upravo formulacija koji sadrže vodeni ekstrakt, a ne eterično ulje. Mogli bismo spekulirati kako bi bilo zanimljivo upregnuti sinergiju ova dva mehanizma djelovanja u istom proizvodu, no zbog visoke cijene eteričnog ulja matičnjaka ovakav proizvod vjerojatno nećemo vidjeti na tržištu.

Kada sam se počeo baviti aromaterapijom, puno saznanja o mehanizmima djelovanja eteričnih ulja i receptora na koje djeluju nisu bili poznati. Srećom, inflacija podataka u znanosti ima i svoje dobre strane, te smo u zadnjih desetak godina postali bogatiji za mnoga saznanja koje možete pronaći na Plantagei. U kasnijim poglavljima možete saznati kako pojedine molekule eteričnih ulja farmakološki djeluju.

The post Djelovanje eteričnih ulja first appeared on PLANTAGEA.

Kemotip

PG — Thu, 28 Feb 2019 18:15:28 +0000

Neke vrste postojane su kao stijena, lavanda po cijelom svijetu stvara relativno definiranu smjesu molekula bez velikih odstupanja. Mnoge vrste ovisno o staništu mijenjaju kemijski sastav. Ružmarin iz Afrike, Španjolske i Dalmacije nije isti. Razlikuje se čak i od otoka do otoka. Logično, ako je drugačijeg sastava drugačijeg je i djelovanja.

Pojam kemotipa je vrlo bitan ne samo u aromaterapiji, već i u fitoterapiji. U širokom smislu kemotip označava različitost kemijskog sastava biljaka iste vrste u izdvojenim zajednicama, a koji ne možemo objasniti pripadnošću drugačijim podvrstama, varijetetima i formama. Najpoznatiji primjeri su ružmarin i timijan. Postoje tri komercijalno dostupna kemotipa ružmarina: kemotip verbenon/bornil-acetat, kemotip cineol i kemotip kamfor. Ružmarin kemotip cineol raste u sjevernoj Africi, ružmarin kemotip kamfor u Španjolskoj, Hrvatskoj, Italiji i Francuskoj (kopno), a ružmarin kemotip verbenon/bornil-acetat na Korzici i u Južnoj Africi.

Česta je predrasuda kako “kemotip kamfor” znači da ulje nema cineola, a “kemotip cineol” znači da nema kamfora. Oba ulja sadrže kamfor i cineol, ali u različitim količinama. Farmakopejska norma za eterično ulje ružmarina Ph. Eur. 01/2008:1846 Rosmarini aetheroleum navodi dva glavna komercijalna kemotipa koji moraju sadržavati:

	Kemotip
Spoj	kamfor	cineol
1,8-cineol	16,0-25,0%	38,0-55,0%
kamfor	13,0-21,0%	5,0-15,0%
α-pinen	18,0-26,0%	9,0-14%
verbenon	0,7-2,5%	0,4%

Veći sadržaj 1,8 cineola daje bolje djelovanje na dišni sustav, a veći sadržaj kamfora daje bolje analgetsko djelovanje.

Ponekad je pojam kemotipa takav da se samo jedan kemotip koristi u medicinske svrhe. Najpoznatiji takav primjer je čajevac (Melaleuca alternifolia). Postoji tri glavna kemotipa čajevca:

kemotip terpinen-4-ol
kemotip 1,8-cineol
kemotip terpinolen

s time što se kemotip 1,8-cineol dijeli još na tri subkemotipa s različitim sadržajima terpinen-4-ol-a i terpineolena pa se u znanstvenoj literaturi striktno nalazi podatak o šest kemotipova čajevca. Isključivo se kemotip terpinen-4-ol koristi u medicinske svrhe i nalazi se na tržištu. Zašto? Zbog optimalnog kemijskog sastava. Odveć veliki sadržaj 1,8-cineola u eteričnom ulju čajevca povećava njegovu iritativnost. Stoga i farmakopejska norma za eterično ulje čajevca Ph. Eur. 01/2008:1837 corr. 7.0 Melaleucae aetheroleum navodi kako ulje mora sadržavati najmanje 30,0% terpinen-4-ol-a i najviše 15,0% 1,8-cineola.

Zbog čega dolazi do ova raznolikosti? Već sama činjenica da geografsko podrijetlo, odnosno lokalitet, leži u temelju kemotipske raznolikosti govori da se radi o zajednicama koje su se morale prilagoditi svojem okolišu, ali nije došlo do takve genetske raznolikosti da bi nastala nova vrsta, podrvsta ili varijetet. Uglavnom se smatra kako različita ekspresija gena, odnosno enzimska aktivnost enzima koji sudjeluju u sintezi molekula eteričnog ulja, mijenja i sadržaj eteričnog ulja.

Upoznajmo to na primjeru već spomenutog čajevca. Keszei et al. su 2010. godine objavili kako smatraju da su kemotipovi čajevca definirani razinom aktivnosti samo tri enzima: sabinen-hidrat sintaze (važna za sintezu terpinen-4-ol-a), terpinolen-sintaze (sinteza terpinolena) i 1,8-cineol sintaze (sinteza 1,8-cineola). Ovisno o aktivnostima ovih enzima, dolazi do preferencijalne akumulacije jednog od tri karakteristična spoja u eteričnom ulju čajevca. Primjerice, ako je razina aktivnosti 1,8-cineol sintaze visoka, biljka će stvarati više 1,8-cineola, te će eterično ulje čajevca biti kemotip 1,8-cineol. Ovo je bio važan korak u shvaćanju kemotipa čajevca, jer se do tada smatralo kako na to utječe lokalna klima, tlo i drugi faktori. Ovi faktori doista i utječu, ali na taj način da se biljka adaptira(la) na okoliš regulacijom ovih ključnih enzima u sintezi karakterističnih molekula eteričnih ulja.

Iz istog razloga ponekad čak i promijenimo ime bilje, odnosno eteričnog ulja, kako bismo naglasili kemotipsku važnost. Tu je najpoznatiji primjer ravensare (ravintsare). U XIX. stoljeću je kamforovac (Cinnamomum camphora) presađen iz Azije na Madagaskar. Da bi se adaptirao na klimu i tlo, promijenio je biosintetske puteve (aktivnost enzima). Stoga kamforovac u Aziji uglavnom stvara eterično ulje bogato kamforom (kamforovac kemotip kamfor), a kamforovac na Madagaskaru stvara eterično ulje bogato 1,8-cineolom a iznimno siromašno kamforom (kamforovac kemotip cineol). Ta ogromna razlika je i navela, spontano, da se ulje kamforovca kemotip cineol naziva ravintsara (ravensara). Ono je s toksikološkog aspekta daleko sigurnije za uporabu upravo zbog niske razine kamfora.

The post Kemotip first appeared on PLANTAGEA.

Biljni organ

PG — Thu, 28 Feb 2019 18:05:52 +0000

Svaki organ biljke treba svoj set životne kemije. Zbog toga se i eterična ulja iz različitih organa biljke znatno razlikuju. Do te mjere da ih početnici u istraživanju eteričnih ulja teško i identificiraju kao istu vrstu, pogotovo ako ih nazovemo neroli i petit grain.

Reći “eterično ulje naranče” potpuno je neprecizan termin. Jedan je razlog botanički. Postoje slatka i gorka naranča, stoga taj naziv krši pravilo botaničke klasifikacije. No to nije jedino pravilo koje se krši.

Neke biljne vrste proizvode eterična ulja u različitim organima. Najpoznatiji primjer je gorka naranča, Citrus aurantium L. ssp. amara Engl. Ona proizvodi eterična ulja u:

usplođu (“kora” ploda)
cvijetu
listu

To znači da jedna biljka, gorka naranča, daje tri eterična ulja koja su komercijalno dostupna. Sastav i mirisne osobine ovih ulja potpuno su različite. U tablici su prikazani udjeli dominantnih molekula eteričnog ulja:

List (petit grain)/AFNOR FA048078	Cvijet (neroli)/ Ph. Eur. 01/2008:1175	*Usplođe/Verzera et. al. Flavour and Fragrance Journal* 19 (6): 544–548.**
linalil acetat 40,0-60,0%	linalol 28,0-44,0%	d-limonen 91,4-97,0%
linalol 15,0-30,0%>	limonen 9,0-18,0%	β-mircen 0,03-4,3%
α-terpineol 3,2-6,8%	β-pinen 7,0-17,0%	α-pinen 0,0-1,4%
geranil-acetat 2,0-5,0%	linalil-acetat 2,0-15,0%	linalol 0,3-0,8%

Ova karakteristika citrusa, da daju tri različita eterična ulja, ušla je i u nazivlje. Tako se ulja citrusa dobivena destilacijom nazivaju petit grain.

To je bitno jer se ponekad misli kako se naziv petit grain odnosi samo na listove gorke naranče. Međutim, komercijalno su dostupna ulja petit grain mandarine, limuna, bergamota, kombave i drugih citrusa. Petit grain (fr. mali plod) tradicionalno se dobivao destilacijom grančica s malim, nezrelim plodovima. Dominantni sadržaj petit grain ulja ipak dolazi iz listova. Isto tako, neroli se kao naziv odnosi na eterična ulja dobivena destilacijom cvjetova roda citrus. Naravno, najpoznatiji je neroli gorke naranče kojeg znamo samo nazivati “neroli”.

Komercijalno su dostupna eterična ulja različitih organa čitavog niza biljaka, ponekad i za vrste o kojima ne razmišljamo da bi mogla davati raznolika eterična ulja. Primjeri su smriča (Juniperus oxycedrus) od koje su dostupna ulja grančica, plodova i drveta; ljupčaca – korijena i zeleni (nadzemnog dijela biljke); cimetovca – kore i lista. Točan odabir i poznavanje kemijskog sastava potrebno je za svaki individualni slučaj. Evo jednog životnog primjera: domaći distributer je prije dosta godina poslao narudžbu za veće količine “eteričnog ulja cimetovca”. Kada je pošiljka stigla, neugodno su se iznenadili mirisom ulja koje je bilo intenzivnog mirisa po klinčićevcu, a ne po cimetu. Poslali su reklamaciju, no bilo im je odgovoreno da su dobili točno to što su tražili. Kako se to desilo? Distributer, naime, nije precizirao naručuju li eterično ulje kore ili lista cimetovca. Znači, glavni dobavljač je napravio sve po pravilima, ali distributer jednostavno nije bio točan u svojem traženju. Kemijski sastav ova dva ulja potpuno je različit. Kora cimetovca sadrži trans-cinamaldehid kao dominantni spoj (55-75%) te manje količine eugenola (do 7,5%). Nasuprot njemu, eterično ulje lista cimetovca sadrži do 3% cinamaldehida, a čak 70-85% eugenola. Eugenol je i dominantni spoj klinčićevca pa je ovo ulje, logično, i imalo takav miris. Zanimljivo, eterično ulje lista cimetovca može vrlo raznolikog mirisa: može imati miris klinčićevca, ali može i imati ugodan miris cimetovca ako sadrži nešto veće količine trans-cinamaldehida. Trans-cinamaldehid je vrlo dominantnog mirisa i “prekrije” miris eugenola, čak i ako ga je samo nekoliko posto. Ovo je i način patvorenja relativno skupog ulja kore cimetovca: u jeftino ulje lista cimetovca dodavao se sintetski trans-cinamaldehid. Ne tako davno ovo su u Hrvatskoj prodavali kao eterično ulje cimeta.

Eterična ulja se mogu stvarati u raznim biljnim organima, a kod nekih biljaka dobivaju se i destilacijom eksudata biljaka, oleorezina i oleogomorezina (smola). U sljedećoj tablici dani su primjeri iz kojih organa ili eksudata se dobivaju eterična ulja i mirisni ekstrakti.

Organ/produkt	Primjer vrste	Organ/produkt	Primjer vrste
list (folium)	eukaliptus globulus	cvijet i cvjetni organi (flos, inflorescentia, summitas cum floribus, capitula)	lavanda
zelen (herba)	paprena metvica	usplođe (pericarpium)	naranča
zelen u cvatu (herba cum floribus)	timijan	drvo (lignum)	ružino drvo
korijen (radix)	ljupčac	plod (fructus, pseudofructus)	komorač
podanak (rhizoma)	đumbir	sjeme (semen)	muškatni orah
kora (cortex)	cimetovac<	oleorezina (oleoresina)	tamjanovac
talus (thalus)	hrastov lišaj	oleogomorezina (gummiresina)	mira

The post Biljni organ first appeared on PLANTAGEA.