Antioksidansi – PLANTAGEA

Antioksidansi- vitamin E kompleks

PG — Tue, 16 Apr 2019 07:24:07 +0000

Naizgled sve znamo o vitaminu E, vitamin plodnosti, poželjan u kozmetici, antioksidans i dodan u svaki multivitamin. Vitamin E nije samo jedna molekula i tih osam molekula stvaraju prostor puno enigmi i pitanja oko biološke funkcije. Kod vitamina E pliva na površinu evolucijski sačuvana važnost gotovo isključivo antioksidativne uloge. Vitamin E kompleks je stražar stanične membrane i on je sluga nečeg puno važnijeg, a to su polinezasićene masne kiseline poput omega-3 i omega-6. Stanične membrane i komunikacija među stanicama bez njih je nezamisliva. Polinezasićene masne kiseline imaju inherentnu kemijsku slabost da ih s lakoćom napadaju reaktivne kisikove molekule koje sami stvaramo metabolizmom. Da nema molekula poput vitamina E u tili čas postali bi užegnuta kanta masti s puno vode. Priča o vitamin E kompleksu slična je vitaminu C, nije jedina garancija zdravlja i s njim smo prošli i razočaranja, ali bez njega nema života.

Povijest istraživanja biološke funkcije vitamina E

1922. godine, nakon dosta laboratorijskog rada, Evans i Bishop objavljuju već kultni znanstveni rad: „On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction.“ Rođen je pojam tokoferola, “onog koji nosi djecu” i od tada je dobio naziv vitamina plodnosti. Štakorice kojima je tada mukotrpnim metodama uklonjen vitamin E iz hrane resorbirale su svoju potencijalne potomke još u utrobi, a njegovim dodavanjem omogućio bi se normalni tijek trudnoće.

Matill i Olcot će nakon toga istražiti tu neobičnu uljnu masu izoliranu iz ulja pamuka, pšeničnih klica i palme i nazvat će ju „inhibitol“ jer su dokazali da se radi o smjesi alkohola koji su se teško kemijski odvajali. Par godina kasnije Evans odlučuje nazvati ovaj faktor vitamin E iza jednog jedinog razloga: jer je posljednji otkriveni vitamin bio – vitamin D. Trebalo je 16 godina da se odredi relativno kompleksna struktura alfa tokoferola. Evansovoj grupi smo zahvalni za metodologiju, jer će kasnije poslužiti za pronalazak „vitamina F“, odnosno polinezasićenih masnih kiselina.

Već i prije otkrića strukture znanstvenici su shvatili kako vitamin E usporava peroksidaciju (užegnuće) masti i uz djelovanje na plodnost dodali ovu najvažniju biološku aktivnost skupine vitamina E.

Do kraja XX. stoljeća dobili smo sasvim jasnu sliku funkcije gotovo svih vitamina koji su bili ili prekursori hormona (vitamini A i D) ili vrlo jasno definirani kofaktori enzima, što uključuje i vitamin C i sve vitamine B kompleksa. Jedino nam je bježao vitamin E i do današnjeg dana prihvatili smo činjenicu da je njegova funkcija ne-enzimska, što je relativna rijetkost. U našoj staničnoj membrani osim zasićenih nalaze se i polinezasićene masne kiseline koje su bitne ne samo za fizikalno-kemijske osobine membrane već su i gradivni materijal, sirovina za cijeli niz molekula koje stanice koriste za komunikaciju i koje zovemo eikozanoidi. Polinezasićene masne kiseline, PUFA, vrlo su osjetljive na oksidaciju a u našem okidacijskom metabolizmu ne nedostaje reaktivnih kisikovih spojeva.

Literatura:

Niki E, Traber MG. A history of vitamin E. Ann Nutr Metab. 2012;61(3):207-12.
Handbook of vitamins and minerals 4th Edition, CRC Press

Struktura i fiziologija vitamin E kompleksa

Premda farmakološki i intelektualno dominira alfa tokoferol i kada kažemo „vitamin E“ uglavnom mislimo na jedan spoj treba se podsjetiti kako se vitamin E sastoji od dvije grupa molekula, tokoferola i tokotrienola, a svaka ta grupa ima po četiri molekule, dakle ukupno osam molekula gura se u ovu klasu. Tokoferoli i tokotrienoli razlikuju se po „repiću“ u strukturi i to im i mijenja dio bioloških svojstava.

Naziv	R1	R2	R3
α (alfa)	CH₃	CH₃	CH₃
β (beta)	CH₃	H	CH₃
γ (gama)	H	CH₃	CH₃
δ (delta)	H	H	CH₃

To je tako u prirodi a onda je čovjek dodatno sve zakomplicirao. Počeo je proizvoditi sintetski alfa tokoferol. To bi bilo sve u redu, no u prirodi postoji samo jedan oblik alfa tokoferola – 2’R, 4’R, 8’R, nazvan još i RRR tokoferol. Za oni koji manje poznaju kemiju, recimo samo da se radi o geometriji strukture u prostoru i kako prirodni enzimi stvaraju samo jednu.

Čovjekova sintetska kemija je manje precizna od enzima u kemijskoj sintezi nastaje čak osam molekula koje se razlikuju u slovima R i S, primjerice nastat će i 2’S, 4’R, 8’R. Sve bi to bilo sasvim nezanimljivo ali ima mali problem – RRR, kao prirodni, je najaktivniji, a ostali pogotovo 4 molekule koje imaju 2’S oblik su slabije aktivne. Vidjet ćemo kasnije, naš organizam srećom odabire ovaj najaktivniji RRR, ali nije u tome apsolutno uspješan.

Vitamin E nije jedna molekula već čak osam. U biološkim sustavima dominirat će svojstva alfa tokoferola, ali i drugi oblici imaju (možda) dodatne funkcije. Sintetski alfa tokoferol sadrži dio molekula koje organizam slabije iskorištava.

Literatura:

Jensen SK, Lauridsen C. Alpha-tocopherol stereoisomers. Vitam Horm. 2007;76:281-308
Hoppe PP, Krennrich G. Bioavailability and potency of natural-source and all-racemic alpha-tocopherol in the human: a dispute. Eur J Nutr. 2000 Oct;39(5):183-93
Handbook of vitamins and minerals 4th Edition, CRC Press
Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis Marcell Dekker 2006.

Apsorpcija vitamina E

Apsorpcija vitamina E djelomično sliči na apsorpciju koenzima 10. On se apsorbira zajedno s mastima što znači da je zdrav mehanizam apsorpcije masti što uključuje djelovanje esteraza, enzima koji cijepaju trigliceride masnoća, te žučnih soli, neophodan i za apsorpciju vitamina E. Nije potpuno sigurno koji sve enzimi esteraze učestvuju u ovom procesu jer ima više kandidata, uključujući i karboksil ester hidroksilazu i pankreatičnu lipazu, no dio estera vitamina E razgradi se vjerojatno i enterocitima. Malapsorpcija (loša apsorpcija) masti smanjuje logično i apsorpciju vitamina E.

Studije su pokazale kako uzimanje suplementa na tašte znatno smanjuje apsorpciju vitamina E. Stoga je drugi praktični savjet jasan: vitamin E kao suplement ili u multivitaminu treba uzeti nakon obroka koji sadrži masnoće. Sam prolazak kroz stanice crijeva nije bez dvojbe i centralno je pitanje radi li se o pasivnoj difuziji, spontanom prolasku baziranom na fizikalno-kemijskim zakonitostima, ili je za apsorpciju potreban neki protein. Velika linearnost apsorpcije, što znači da kako povisite oralnu dozu tako i proporcionalno naraste njegova razina u krvi, govori u prilog takvog mehanizma.

S druge strane, uočeno je kako je apsorpcija najveća u sredini tankog crijeva te kako postoji potencijalno „natjecanje“ u apsorpciji vitamina E što znači da njegova apsorpcija vjerojatno uključuje posebne receptore. Danas ih znamo nekoliko, to su Niemann-Pick C1 slično protein 1 (NPC1L1), Scavanger receptor B1 (SC-B1) i ABCA1 (ATP binding cassette transporet A1). NPC1L1 protein služi i apsorpciji kolesterola i lijek koji ga koči, ezetimib, smanjuje i apsorpciju vitamina E. No, vjerojatno postoje i drugi načini prolaska kroz crijevne stanice.

Ovi transportni sustavi NE razlikuju pojedine tokoferole i tokotrienole što znači da ih jednako dobro apsorbiramo. Dapače, vjerojatno se tokotrienoli efikasnije apsorbiraju od tokoferola. Selekcija vitamin E kompleksa desit će se tek kasnije.

Na apsorpciju vitamina E utječe i tip hrane. Već smo rekli kako masnija hrana povećava njegovu apsorpciju. Koristeći obilježeni alfa-RRR-tokoferol (prirodni) kao suplement uz sljedeće tipove doručka:

maslac s tostom (17,5g masti),
žitarice s punomasnim mlijekom (17,5g masti),
žitarice s mlijekom sa smanjenim udjelom masnoća (2,7g),
voda (0 g masnoća).

Najbolja apsorpcija je bila u grupi ispitanika s putrom i tostom, a slijedile su grupe s žitaricama s punomasnim mlijekom, potom grupa s žitaricama s mlijekom sa smanjenim udjelom masnoća a na kraju, logično, grupa koja je doručkovala vodu. Postavilo se pitanje do koje mjere matriks odnosno tip hrane utječe na apsorpciju vitamina E. Razni orašasti plodovi jedni su od najboljih izvora vitamina E i povećanje njihove konzumacije u studijama izaziva i proporcionalni rast tokoferola u krvi.

Stupanj usitnjenosti je vrlo bitan i povećava se njegova apsorpcija što je materijal usitnjeniji – bioraspoloživost iz nesamljevenog badema iznosi 10-15%, dok je ona iz fino samljevenih badema oko 45%. Toliko o mudrosti tradicije orehnjače.

Različito povrće zna biti bogato tokoferolom, no čini se kako je apsorpcija iz njega manje efikasna nego iz orašastih plodova, primjerice bioraspoloživost iz brokule je neznatna.

Kemijski sastav masti i ulja utječe na apsorpciju vitamina E. Povećanje polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) u uljima smanjuje bioraspoloživost premda ne direktnim mehanizmom, već činjenicom kako PUFA oksidiraju u probavnom sustavu, a vitamin E pak reagira s oksidiranim PUFA i time mu se smanjuje raspoloživa količina. Povećanje fosfolipida u prehrani potencijalno smanjuje apsorpciju vjerojatno zbog utjecaja na veličinu micela – povećavaju micele i time smanjuju efikasnost apsorpcije. Količina vlakana vjerojatno ne smanjuje apsorpciju vitamina E.

Od lijekova na apsorpciju vitamina E najviše utječe orlistat, inhibitor lipaze. Sam orlistat je već oronuo morski galeb liječenja pretilosti od kojeg se puno i previše očekivalo. Kako kao inhibitor lipaza smanjuje asporpciju masti, logično da smanjuje i apsorpciju vitamina E.

Kolestiramin i kolestipol, stari lijekovi koji u probavnom sustavu vežu žučne kiseline, smanjuju apsorpciju vitamina E jer manje žuči znači i manje efikasno nastajanje emulzija masti i vitamina E. Danas su kolestiramin i kolestipol vrlo rijetki u primjeni.

Lijek ezetimib smo već spomenuli u kontekstu apsorpcije i on ju smanjuje, no do koje mjere je to klinički relevantno to tek treba ispitati.

Vrlo velike doze vitamina A mogu smanjiti apsorpciju tokoferola jer vitamin A smanjuje SC-B1 receptor. Ovakav slučaj nećemo susresti kod normalne suplementacije vitamina A, već samo kod visokih terapijskih doza njega ili njegovih analoga, poput oralnih retonoida koji se koriste uglavnom u dermatologiji. Kod primjene takvih lijekova suplementacija tokoferolom može biti mudar odabir.

Organizam najviše voli alfa-RRR-tokoferol

Nakon prolaska crijevnih stanica – enterocita, vitamin E ponašat će se kao i mnoge masnoće. Uz pomoć ApoB proteina koji je neophodan za daljnje kretanje vitamina E po tijelu ugradit će se u lipoproteine – hilomikrone, ali i druge (VLDL, pa čak i HDL). No glavni transporteri od crijeva su hilomikroni. I u ovom koraku nema nikakve diskriminacije među svim vitaminima E kompleksa i nema diskriminacije između sintetskih, neprirodnih izomera alfa tokoferola i onih prirodnih. Kada hilomikorni dođu u jetru započinje njihov metabolizam. Točan molekularni slijed događaja što se zbiva s raznim molekulama vitamina E začudo nam je slabo poznat. Svjesni smo samo da je za daljnje izlučivanje vitamina E iz jetre u krvotok kako bi bio dostupan drugim organima bitan jedan transportni protein koji se naziva alfa-tokoferol transportni protein (alfa-TTP).

Alfa-TTP preferira alfa tokoferol u odnosu na sve druge tokoferole i tokotrienole. Nekoć smo mislili kako je to dominantni razlog zašto alfa tokoferola ima u organizmu više u odnosu na sve druge vitamine E. Ipak, alfa-TTP nije toliko ekstremno specifičan te i se i drugi tokoferoli i tokotrienoli iz jetre izlučuju u krv putem lipoproteina.

Kako bilo, veća specifičnost alfa-TTP prema alfa tokoferolu izvorište je pozicije kako je alfa tokoferol glavni vitamin E. Važnost alfa-TTP-a smo prepoznali i u genetskoj bolesti nazvanoj “ataksija s izoliranim manjkom alfa tokoferola”. Alfa-TTP ima isto tako veću preferenciju prema prirodnom alfa tokoferolu, RRR. To je i spasilo suplementaciju sintetskim alfa tokoferolom jer će se neprirodni izomeri vitamina E izbaciti iz organizma. Preferencije alfa-TTP mogli bismo sažeti ovako:

tokoferoli>tokotrienoli
alfa-tokoferol>beta-tokoferol >gama-tokoferol > delta-tokoferol (alfa-TTP ima samo 50% afiniteta za beta, 10-30% za gama i samo 1% za delta u odnosu na alfa tokoferol)
RRR-alfa-tokoferol >2R-alfa-tokoferol > 2S-alfa-tokoferol

Od dodataka prehrani, konjugirana linolna kiselina povećava bioraspoloživost alfa-tokoferola povećavajući eskpresiju i time aktivnost alfa-TTP.

Kao što smo rekli, alfa-TTP omogućuje da hepatociti (stanice jetre) izluče dominantno alfa-RRR-tokoferol u krvotok a u tom procesu učestvuje i ABCA1 protein. Budući da nije savršeno selektivan, dio drugih tokoferola i tokotrienola također ali u manjoj mjeri završava u krvotoku i bude dostupan drugim organima.

No, alfa-TTP nije jedini proces kojim organizam preferira alfa-RRR-tokoferol. Metabolizam tokoferola je drugi mehanizam. Svi drugi tokoferoli i tokotrienoli zbog manjeg afiniteta za alfa-TPP a time i manjeg „pumpanja“ u krvotok imaju i veću mogućnost da ih drugi enzimi u jetrenim stanicama metaboliziraju. Enzim koji je zadužen za prvi korak zove se omega-hidroksilaza. To je enzim – citokrom (CYP 4F2). On će oksidirati omega ugljikov atom, odnosno posljednji ugljikov atom u tokoferolu. Takvi metaboliti mogu još proći nekoliko faza metabolizma i izlučit će se bubrezima. Kako alfa-TPP brže „spašava“ alfa-RRR-tokoferol od drugih, tako se i on on više nakuplja u organizmu. No, postoj i drugi mehanizam. CYP 4F2 manje „voli“ alfa-tokoferol u odnosu na druge, što znači da najsporije metabolizira (inaktivira) alfa tokoferol, a druge metabolizira brže. Time i CYP 4F2 osigurava veću razinu alfa-RRR-tokoferola u odnosu na druge.

I onda kada smo mislili da imamo cijelu sliku, shvatili smo kako postoje proteini koji više vole druge forme vitamina E. SPF, supernatant protein factor, veže oko 3 puta snažnije gama-tokoferol, a slična je priča i s drugim proteinom, sapozinom B. Do koje mjere oni igraju funkciju ravnoteže drugih tokoferola, i eventualno tokotrienola, tek ostaje za vidjeti.

Put se polako zaokružuje – vitamin E se apsorbira slično masnoćama, potom se ugrađuje u hilomikrone i ulazi u jetru. Jetra zahvaljujući alfa-TTP-u i metabolizmu selektivnije (ali ne i apsolutno selektivno) odabire alfa-RRR tokoferol. Potom jetra izlučuje vitamin E u krvotok kroz VLDL proteine, tip lipoproteina koji inače i služe za transport lipida u krvi. Tokoferoli se lako izmjenjuju između drugih lipoproteina i nalazimo ih i u LDL i HDL. Različita tkiva uzimaju vitamin E na različite načine. Mišići i masno tkivo uzimaju iz VLDL čestica jer posjeduju enzim koji razgrađuje VLDL, lipoprotein lipazu. Drugi organi, poput pluća, mozga i jetre mogu uzeti vitamin E i iz HDL proteina. Cirkulacija vitamina E u organizmu je vrlo dinamičan proces gdje ga se dio vraća iz tkivo u jetru te nazad, dio metabolizira, a nova količina dolazi hranom. Samo poluvrijeme života alfa-RRR-tokoferola u krvi je vrlo dugo, preko dva dana, a vjerojatno je tako dugo zbog velike dinamike izmjene – tkivo – jetra. Nasuprot njemu, poluvrijeme drugih oblika vitamina E je kraće, primjerice ono od gama-tokoferola je oko 12 sati. Podsjetimo da postoji razlog za to – alfa-TTP i brži metabolizam.

Za razliku od nekih vitamina poput B12, ne postoji pravi skladišni organ, ali zato većinu vitamina E nalazimo u masnom tkivu. Razine drugih tokoferola osim alfa-tokoferola, poput gama-tokoferola, ovise o prehrani. Određivanje razina tih oblika vitamina E u masnom tkivu je vrlo korisno za procjenu višemjesečnog prosjeka unosa vitamina E hranom jer se smatra kako je potrebno oko dvije godine da se promijeni razina vitamina E u masnom tkivu nakon promjene prehrane. No takvo određivanje je daleko invazivnije od običnog određivanja krvi. Dugoročni sadržaj alfa-tokoferola manje ovisi o unosu hranom, vjerojatno zbog mehanizama koji ga preferira.

Apsorpcija vitamina E pomalo sliči na apsorpciju masti i ulja i koenzima 10. Organizam sadrži posebni protein, alfa-TTP, koji dominantno akumulira alfa tokoferol. Zbog toga smo i toliko na njega fokusirani. Organizam ga distribuira krvotokom kao i druge lipide, kolesterol i trigliceride. U organizmu ga najviše nalazimo u masnom tkivu.

Literatura:

Vitamin E Bioavailability: Mechanisms of Intestinal Absorption in the Spotlight. Reboul E. Antioxidants (Basel). 2017 Nov 22;6(4).
Complexity of vitamin E metabolism. Schmölz L, Birringer M, Lorkowski S, Wallert M. World J Biol Chem. 2016 Feb 26;7(1):14-43
Bioavailability of vitamin E in humans: an update. Borel P, Preveraud D, Desmarchelier C. Nutr Rev. 2013 Jun;71(6):319-31.

Međunarodne jedinice i miligrami

Veću konfuziju izazivaju odnosi međunarodnih jedinica i miligrama. Što uopće znači „međunarodne jedinice“? To je bazirano na biološkoj aktivnosti vitamina E određenog na ekperimentalnih životinja. U prvoj tablici možemo vidjeti odnose aktivnosti pojedinih oblika tokoferola i tokotrienola.

Oblik vitamina E	IU/mg	% od alfa-RRR-tokoferola
Alfa tokoferol (prirodni, 2R, 4'R, 8'R)	1.49	100
Beta tokoferol	0.75	50
Gama tokoferol	0.15	10
Delta tokoferol	0.05	3
Alfa tokotrienol	0.75	50
Beta tokotrienol	0.08	5
Gama tokoktrienol	nepoznato	nepoznato
Delta tokotrienol	nepoznato	nepoznato

Alfa oblici tokoferola i tokotrienola, te beta tokoferol pokazuju najveću biološku aktivnost ali u eksperimentu namijenjenom upravo za to – koji miligrami sprječavaju resoprciju fetusa u eksperimentalnih životinja. One ne pokazuju sve biološke aktivnosti o čemu će riječi biti malo kasnije.

Budući da je na tržištu uvelike prisutan sintetski vitamin E, u njemu se pojavljuje još sedam različitih molekula alfa tokoferola koji se ne pojavljuju u prirodi. Njihove međunarodne jedinice su sljedeće.

Oblik vitamina E	IU/mg	% od alfa-RRR-tokoferola
2R, 4'R, 8'S alfa tokoferol	1.34	90
Racemični (smjesa svih izomera) all-rac tokoferol	1.1	74
2R, 4'S, 8'S alfa tokoferol	1.09	73
2R, 4'S, 8'R alfa tokoferol	0.85	57
2S, 4'S, 8'S alfa tokoferol	1.1	60
2S, 4'R, 8'S alfa tokoferol	0.55	37
2S, 4'R, 8'S alfa tokoferol	0.43	31
2S, 4'S, 8'R alfa tokoferol	0.31	21

Treba odmah naglasiti kako se na tržištu od sintetskog vitamina E nalazi samo all-rac tokoferol a sve ostale vrijednosti su samo kao ilustracija s akademskog aspekta. Logično, njegova vrijednost je manja, ali zanimljivo ne iznosi samo jednu osminu. Za to ima dva razloga. Premda je biološka aktivnost neprirodnih oblika manja, ona nije ravna nuli. Drugi razlog je selektivno nakupljanje 2R izomera za koje je zaslužan već opisani alfa TTP.

Posljednja tablica odnosi se na česte komercijalne oblike vitamina E, a to su esteri alfa tokoferola čiji je broj jedinica po miligramu, opet logično, manji.

Oblik vitamina E	IU/mg	% od alfa-RRR-tokoferola
RRR alfa tokoferil acetat	1.36	91
RRR alfa tokoferil sukcinat	1.21	81
All-rac tokoferil acetat	1	67
All-rac tokoferil sukcinat	0.89	60

Određene konfuzije unio je FNB (Food and Nutrition Board) koji je definirao aktivnost all-RAC tokoferola kao jednu polovinu prirodnog RRR alfa tokoferola. Držimo se preporuke navedene u tablicama.

Prirodni ili sintetski, pitanje je sada? Odabir je vaš i ovisi o vašim preferencijama. Osobno volim preporučiti prirodni jer njime unosimo one tipove molekula s kojima smo se evolucijski susreli, no moje preferencije nisu pravilo. Kasnije ćemo ionako spomenuti da je vitamin E ionako sasvim mudro unositi s minimumom razmišljanja o prehrani.

Sintetski oblici alfa-tokoferola manje su aktivni od prirodnog oblika. Način ispitivanja međunarodnih jedinica (IU) baziran je ispitivanju na životinjama i ne govori o svim aspektima djelovanja tokofetrola i tokotrienola. U tom načinu ispitivanja alfa tokoferol je snažniji od svih drugih tokoferola i tokotrienola.

Literatura:

Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis Marcell Dekker 2006.

Biološka funkcija alfa tokoferola

Naglasili smo kako je glavna funkcija vitamina E antioksidativna zaštita polinezasićenih masnih kiselina u organizmu. Vitamin E zbog svojeg „repića“ u strukturi voli masnoće odnosno staničnu membranu gdje su i prisutne polinezasićene masne kiseline. Reaktivne kisikove molekule koje spontano nastaju u organizmu mogu ih oksidirati prilikom čega nastaju slobodni radikali. U tom procesu sam vitamin E se oksidira.

Tada na scenu stupa već poznati ples antioksidansa u kojem vitamin C, u vodi topivi spoj, reducira radikal vitamina E, a sam vitamin C kasnije se može regenerirati uz pomoć glutationa kojeg organizam sam stvara. Reducirani vitamin E može se vratiti “natrag” u svoju funkciju. Na taj način organizam reducira i čuva relativno limitirane količine vitamina C i E.

Evolucijski je ovaj ples osmišljen, vjerojatno, u kontekstu zaštite polinezasićenih masnih kiselina koje mi ne možemo stvarati sami i moramo ih unositi hranom. Pogledajmo sliku plesa antioksidansa vitamina E i vitamina C.

In vitro nastaju vrlo različiti oksidi vitamina E a ne samo klasični vitamin E radikal, no magnituda nastanka tih produkata u ljudskom organizmu je još nejasna. Vrlo vjerojatno ih izlučujemo i gubimo i stoga vitamin E i treba unositi hranom. Već smo pričali kako dio vitamina E uklanjamo iz organizma zahvaljujući omega oksidaciji i na taj način gubimo najveće količine vitamina E.

Osim ovih funkcija, alfa tokoferol vjerojatno učestvuje i u drugim procesima. Svjesni smo da alfa tokoferol inhibira djelovanje enzima protein kinaze C. Do koje mjere je to relevantno u ljudi ostaje otvoreno pitanje. Prije svega su istraživanja bila usmjerena na učinke na krvožilni sustav. Alfa tokoferol smanjuje vezanje oksidiranog LDL na endotel krvožilnih žila, jedan od prvih slijedova događaja u procesu nastanka aterosklerotičnih promjena na krvnim žilama. Smanjuje i mogućnost procesa upale djelujući na niz molekula (adhezijske molekule koje privlače upalne stanice u krvne žile, smanjuje upalne čimbenike kao IL-8, a u pacijenata s povećanim kardiovaskularnim rizikom smanjuje C reaktivni protein). Smanjuje dijelom i agregaciju trombocita i mogućnost nastanka trombova, prije svega djelujući na glasnike eikozanoide koji potiču zgrušavanje krvi.

Najteže pitanje koje se postavlja je koliko je to u skladu s modelom translacijske medicine, prije svega koje to doze u ljudi pokazuju ovakve opažene efekte. O tome ćemo diskutirati malo kasnije.

Vitamin E je prije svega antioksidans ali nedvojbeno djeluje i protuupalno. Do koje mjere se ta činjenica preslikala u prevenciji kroničnih bolesti?

Literatura:

Handbook of vitamins and minerals 4th Edition, CRC Press
Rashidi B, Hoseini Z, Sahebkar A, Mirzaei H. Anti-Atherosclerotic Effects of Vitamins D and E in Suppression of Atherogenesis. J Cell Physiol. 2017 Nov;232(11):2968-2976.
Boccardi V, Baroni M, Mangialasche F, Mecocci P. Vitamin E family: Role in the pathogenesis and treatment of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2016 Aug 30;2(3):182-191
Szymańska R, Nowicka B, Kruk J. Vitamin E – Occurrence, Biosynthesis by Plants and Functions in Human Nutrition. Mini Rev Med Chem. 2017;17(12):1039-1052
Azzi A, Meydani SN, Meydani M, Zingg JM. The rise, the fall and the renaissance of vitamin E. Arch Biochem Biophys. 2016 Apr 1;595:100-8
Das Gupta S, Suh N. Tocopherols in cancer: An update. Mol Nutr Food Res. 2016 Jun;60(6):1354-63
Mathur P, Ding Z, Saldeen T, Mehta JL. Tocopherols in the Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Related Cardiovascular Disease. Clin Cardiol. 2015 Sep;38(9):570-6
Zingg JM. Vitamin E: A Role in Signal Transduction. Annu Rev Nutr. 2015;35:135-73.
Ulatowski LM, Manor D. Vitamin E and neurodegeneration. Neurobiol Dis. 2015 Dec;84:78-83
Mocchegiani E, Costarelli L, Giacconi R, Malavolta M, Basso A, Piacenza F, Ostan R, Cevenini E, Gonos ES, Franceschi C, Monti D. Vitamin E-gene interactions in aging and inflammatory age-related diseases: implications for treatment. A systematic review. Ageing Res Rev. 2014 Mar;14:81-101
Jiang Q. Natural forms of vitamin E: metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities and their role in disease prevention and therapy. Free Radic Biol Med. 2014 Jul;72:76-90.

Manjak vitamina E

Nasuprot činjenice kako su suplementi vitamin E dobro prodavani (prije još i više) stoji gotovo paradoksalna činjenica kako gotovo nisu opisani slučajevi manjka vitamina E u ljudi osim u kontekstu nekih genetskih bolesti i nekih teških kroničnih bolesti o kojima ćemo govoriti par odlomaka kasnije. Možemo li pomiriti taj paradoks? Djelomično.

Prvo objašnjenje paradoksa leži u činjenici kako su razni suplementi u razvijenim zemljama već uračunati u dnevni unos prosječne populacije. Razne “antioksidativne” formule, multivitaminske formule, kapsule “anti age”, “za zdravlje i zaštitu stanice” i “za ljepotu” sadrže vrlo često neke od vitamina E i čak i siromašniji slojevi društva danas uzimaju neke od takvih suplemenata.

Vitamin E se katkad zna dodavati i u biljna ulja (dodatno). Bez obzira na to, vitamin E nam generalno uopće ne bi trebao kao suplement osim ako nismo u nekim posebnim stanjima nasljednih ili stečenih bolesti. Hrana s “0% masti” čak je pobjegla i iz svojeg zadnjeg bastiona, teretana i fitnesa, gdje koliko vidim je u modi masnija prehrana, ali neki se još uvijek drže “starih škola”.

Ponekad tragove potencijalnog problema vidimo u još uvijek prisutnim uputama liječnika pacijentima “izbjegavajte masno”. Dakle, ponovimo, masno je neophodno kako zbog esencijalnih masnih kiselina tako i drugih tvari poput kompleksa vitamina E.

Kako se manifestira ozbiljan manjak vitamina E? Zanimljivo, ciljni organ koji najviše pati zbog manjka vitamina E je živčani sustav. To nije čudno s obzirom da su živci vrlo bogati omega-3 masnim kiselinama no sam mehanizam vjerojatno nije tako jednostavan. Najviše stradavaju veliki mijelinizirani aksoni koji vode u periferiju tijela. Zbog toga se javlja ataksija, problem koordinacije voljnih mišića odnosno mišićnih pokreta, a gubitak brzine refleksa može biti jedan od ranijih znakova. Prvi korak je degeneracija a tek kasnije i gubitak mijelina. Posljedično javlja se i problem mišića, miopatije, vjerojatno zbog poremećene funkcije živčanog sustava. Oštećenja živaca su u velikoj mjeri nepopravljiva (ireverzibilna) i intervencija zaustavlja daljnje propadanje. Javljaju se i drugi problemi, poput pigmentnih retinopatija. Ovakvi teški oblici manjka vitamina E su rijetki.

Ozbiljniji manjak vitamina E može biti uzrokovan genetskim bolestima. To mogu biti mutacije na genu za alfa-TTP koji time gubi svoju biološku funkciju. Najčešće mutacije mijenjaju tzv. C terminalni dio proteina kojim se gubi i sposobnost razlikovanja S i R oblika vitamina E. Te mutacije i gubitak funkcije uzrokuju bolest AVED, ataksija s manjom vitamina E. Doze potrebne za liječenje iznose 800-1200mg dnevno. Osobe koje imaju nasljedne manjkove lipoproteina (VLDL, LDL, hilomikrona) imaju veliki manjak vitamina E što je i logično (vidi apsorpcija vitamina E). Razvijaju neurološke simptome i velike doze vitamina E su potrebne, 100-200mg/kg RRR alfa tokoferola kako bi se ti simptomi spriječili.

Poseban slučaj su djeca s kongenitalnom ili hereditarnom kroničnom kolestazom u kojima postoji problem smanjenja apsorpcije masti zbog manjka funkcije žuči. Liječenje ovakvih pacijenata/ica je bilo teško. Pripravci vitamina E mogu se davati jedino u oralnom obliku a tada bi opet nastao problem apsorpcije. Zbog toga su preporučene doze bile velike, kretale bi se od 25 mg/kg/dan pa sve do 200 mg/kg/dan prateći porast vitamina E u krvi. Upravo je zbog tih bolesti došlo do razvoja posebnog oblika vitamina E, TPGS – tokoferil-polietilenglikol-sukcinat.

On je oblik vitamina E koji je topiv u vodi odnosno stvara sam micele kao što se prirodno zbiva tijekom probave masti. No TPGS-u ne treba žuč da bi micele nastale. Organizam potom sam enzimski oslobađa vitamin E iz tih čestica. Zbog toga je apsorpcija daleko bolja pa je i preporučena doza daleko manja – samo 17mg/kg/dan vitamina E! Kod nas je poznat pod nazivom lijeka Vedrop 50mg/mL oralna otopina. Obavezno je praćenje vitamina E u krvi te korekcija doze ako je potrebna. Kod takvih pacijenata liječenje vitaminom E je kronično. TPGS je postao čak i popularan kao suplement kod ljudi koji nemaju takve genetske bolesti.

Manjak vitamina E može biti posljedica raznih drugih bolesti koje sprječavaju apsorpciju masti (malapsorpcije). Cistična fibroza je nasljedna bolest s mnogim manifestacijama a jedna od njih je otežana funkcija gušterače. Kod pacijenata s cističnom fibrozom te lošom probavom masti pametna je odluka provjeriti razine vitamina E u krvi premda je kod njih ta intervencija samo jedna u nizu. Kod ljudi koji tijekom života obole od bolesti malapsorpcije masti trebat će dugi niz godina da se jave prvi znakovi manjka vitamina E. Zbog toga kod prolaznih tegoba ne treba odmah jurišati u suplementacije. Pacijenti s upalnim bolestima crijeva također mogu patiti od manjka vitamina E.

Kod pacijenata s retinitis pigmentosa, pigmentnim retinitisom, treba se odlučiti na liječenje vitaminom E tek nakon određivanja u krvi. Zašto? Jer su doze velike. 15 000 IU/dan je doza kod pigmentnog retinitisa dok manje uobičajene doze (400 IU) su nedjelotvorne.

Ovakvi manjkovi vitamina E zovemo „grubi“ manjkovi a pojava ataksije posljedica je teških manjkova vitamina E iz različitih razloga. Posebna je priča što s sub-optimalnim razinama i važnosti vitamina E u održavanju zdravlja.

Ovdje se postavlja i pitanje referentnih granica. S manjim odstupanjima, referentne vrijednosti u ljudi su 5,7-19,9 mg/L i to alfa tokoferola. Ovaj referentni interval ima i svoje nedostatke. Naime, razina vitamina E proporcionalna je i s razinom kolesterola i triglicerida (masnoća) u krvi. To dolazi od izražaja u pacijenata koji imaju velike povišene vrijednosti kolesterola i triglicerida kao što može biti kod bolesti manjka lučenja žuči. Tada razina vitamina E bude viša jer su više i njihove razine, a organizam u biti ima realni manjak vitamina E. Stoga su predloženi i korektivni indeksi, kao što je omjer vitamina E (u mg) te triglicerida i kolesterola (u g) i izražava se kao mg/g. Primjerice, predloženo je da kod kolestaze ciljna razina vitamina E bude 0,8 mg/g vitamina E.

Manjak vitamina E je u normalnim okolnostima bizarnost i nije opažen. Kod ljudi s nekim rijetkim nasljednim bolestima on je pitanje života i smrti no o tome se brinu kliničari i to s dozama daleko iznad klasične suplementacije. O suplementaciji možemo razmisliti kod ljudi s problemima u probavi i apsorpciji masti. Manjak vitamina E može biti posljedica drastičnih izbjegavanja masnih namirnica.

Literatura:

Schuelke M. Ataxia with Vitamin E Deficiency. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2005 May 20 [updated 2016 Oct 13].
Structure and function of alpha-tocopherol transfer protein: implications for vitamin E metabolism and AVED. Christopher Min K. Vitam Horm. 2007;76:23-43
Hentati F, El-Euch G, Bouhlal Y, Amouri R. Ataxia with vitamin E deficiency and abetalipoproteinemia. Handb Clin Neurol. 2012;103:295-305.
Lee J, Hegele RA. Abetalipoproteinemia and homozygous hypobetalipoproteinemia: a framework for diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2014 May;37(3):333-9
Burnett JR, Hooper AJ. Vitamin E and oxidative stress in abetalipoproteinemia and familial hypobetalipoproteinemia. Free Radic Biol Med. 2015 Nov;88(Pt A):59-62.
Vitamin E inadequacy in humans: causes and consequences. Traber MG. Adv Nutr. 2014 Sep;5(5):503-14
Grant CA, Berson EL. Treatable forms of retinitis pigmentosa associated with systemic neurological disorders. Int Ophthalmol Clin. 2001 Winter;41(1):103-10.
Galli F, Battistoni A, Gambari R, Pompella A, Bragonzi A, Pilolli F, Iuliano L, Piroddi M, Dechecchi MC, Cabrini G; Working Group on Inflammation in Cystic Fibrosis. Oxidative stress and antioxidant therapy in cystic fibrosis. Biochim Biophys Acta. 2012 May;1822(5):690-713. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.12.012. Epub 2011 Dec 28. Review. Erratum in: Biochim Biophys Acta. 2014 Dec;1842(12):2531.
Okebukola PO, Kansra S, Barrett J. Vitamin E supplementation in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 6;3:CD009422
Kowdley KV, Mason JB, Meydani SN, Cornwall S, Grand RJ. Vitamin E deficiency and impaired cellular immunity related to intestinal fat malabsorption. Gastroenterology 1992;102:2139-42.
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20151106133447/anx_133447_hr.pdf
Zhang Z, Tan S, Feng SS. Vitamin E TPGS as a molecular biomaterial for drug delivery. Biomaterials. 2012 Jun;33(19):4889-906

Vitamin E i prevencija bolesti

Teorija kod vitamin E je glasila: kako vitamin E smanjuje rizik reaktivnih kisikovih specija u koje pripadaju i slobodni radikali, tako nam vitamin E može poslužiti u prevenciji raznih krvožilnih bolesti, metaboličkih bolesti, tumora te degenerativnih bolesti poput makularne degeneracije i pada kognitivnih funkcija. Odgovor baš nije bio jednoznačni i ne toliko potvrdan.

Kao i kod vitamina C, opservacijske studije su govorile u prilog vitamina E. Povećani unos vitamina E smanjivao je rizik krvožilnih bolesti. Glavni problem je što su studije raznolike, prva je uzimala u obzir i hranu i suplemente a druga samo hranu. Velike, placebo kontrolirane studije dale su manje optimistične odgovore. Te studije su:

Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) studija s početnih 9541 ispitanika/ica, 400IU vitamina E dnevno versus placebo. U studiju su uključeni ljudi s dokumentiranim kardiovaskularnim bolestima i dijabetesom, znači s povećanim rizikom. Primarno su bili praćeni infarkt miokarda, moždani udar, smrt zbog kardiovaksularnih bolesti a sekundarno kronično zatajenje srca, nestabilna angina i revasuklarizacije. Studija je trajala skoro šest godina.
Nastavak (follow up) studija HOPE studije, nazvana HOPE-TOO s početnih 3994 ispitanika/ica iz HOPE studije, 400IU vitamina E versus placebo s praćenim istim paramterima te je bio praćen pobol i smrt od zloćudnih tumora. Prosječno vrijeme trajanja praćenja pacijenata u studiji bilo je sedam godina.
Women’s Health Study (WHS) studija s početnih 39 876 ispitanica s 600 jedinica prirodnog vitamina E svaki drugi dan versus placebo. Praćeni su nefatalni infakrti miokarda, nefatalni moždani udari, ukupni broj smrti uzrokovanih kardovaskularnim bolestima te invazivni tumor. Prosječno vrijeme praćenja pacijenata bilo je deset godina.
Physicians’ Health Study II (PHS II) pratila je skupine kroz prosječnih 8 godina, placebo skupinu i skupinu koja je uzimala vitamin E 400IU svaki drugi dan te 500mg vitamina C svaki dan. U studiji je uključeno 14 641 muških liječnika. Praćeni su nefatalni infakrti miokarda, nefatalni moždani udari te smrti uzrokovane krvožilnim bolestima.
CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study) bila je dvostruko slijepa, ranodmizirana klinčka studija s ukupno 2002 pacijenta s koronarnom ateroskelorozom potvrđenom angiografijom. Pacijenti su primali od 400 IU do 800 IU alfa tokoferola i svi su praćeni u prosjeku 510 dana.

U HOPE studiji grupa suplementirana s vitaminom E nije se razlikovala od placebo grupe niti u jednom od praćenih parametara. U HOPE TOO studiji nije zamijećena nikakva razlika u pobolu ili smrti uzrokovanih zloćudnim tumorima između dviju skupina. Nije zamijećen nikakav povoljan učinak u odnosu na placebu u kontekstu krvožilnog sustava. Dapače – učesnici skupine suplementirane vitaminom E imalu si 21% više hospitalizacija zbog zatajenja srca i 13% veću mogućnost pobolijevanja od zatajenja srca.

U WHS studiji nije zamijećen utjecaj na pobol ili smrti od tumora. Nije bilo razlike između placeba i vitamina E u broju infarkta miokarda i moždanog udara te ukupnoj smrtnosti. 24% je smanjen rizik smrti izazvanih krvožilnim bolestima. Zanimljivo, najveću korist suplementacije vitaminom E je imala populacija starija od 65 godina u kojima je smrt izazvana krvožilnim bolestima smanjena čak 49% a broj nefatalnih infarkta miokarda za 26%.

U PHS II studiji nije zamijećen povoljan učinak vitamina E i C niti u jednom od praćenih parametra, a u odnosu na placebo. Rizik hemoragijskog moždanog udara bio je veći u skupini suplementiranoj vitaminom E i to čak 74%.

U CHAOS studiji pacijenti koji su primali vitamin E imali su 53% manji broj nefatalnih infarkta miokarda. No, ta ista grupa imala je i nesignifikatno veći broj smrti izazvanih krvožilnim bolestima.

Ni druge studije nisu blagonaklone vitaminu E kao suplementu, barem ne u kontekstu ljudi s povećanim rizicima ili već oboljelim od krvožilnih bolesti. U WAVE studija (Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen study) uključno je 493 žene s koronarnom stenozom. U odnosu na placebo dobivale us 400IU vitamina E i 500mg vitamina C. U žena s koronarnom stenozom i na hormonskoj nadomjesnoj terapiji, rizik smrti neovisno o uzroku bio je veći u skupini koja je uzimala vitamin E i C. U već starijoj dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji praćen je učinak antioksidativnog preparata s vitaminom E i C, beta karotenom te selenom kroz tri godine. U skupini koja je primala i antioksidativni preparat i simvastatin i niacinamid ne samo da nisu zamijećeno povoljni učinci, već je kod te skupine uočen manji rast „dobrog“ protektivnog HDL2 kolesterola te je uočena negativni učinak na koronarnu stenozu.

Nekoliko velikih studija pratilo je utjecaj vitamina E na rizik pobola od karcinoma prostate. Prvo se uočilo kako vitamin E ne smanjuje rizik, osim, zanimljivo, u pušača gdje je smanjenje rizika bilo vrlo veliko. Temeljem toga dizajnirana je SELECT studija koja je pratila utjecaj suplementacije vitamina E, s i bez selena u obliku selenometionina. SELECT studija je prekinuta nakon pet godina jer nije uopće uočen nikakav povoljan učinak. U „follow up“ dijelu te studije kada ljudi više nisu primali suplement već su samo praćeni, uočen je veći rizik nastanka karcinoma prostate u skupini koja je primala vitamin E s mehanizmima koji nam nisu jasni. Ova vijest se svojedobno čak i našla u medijima i prilično utjecala na javnu ideju oko mita o antioksidansima.

Dvojben je učinak vitamina E i kod makularne degeneracije (AMD). Postoje tri kvalitetnije, placebo kontrolirane studije. Dvije studije nisu utvrdile povoljan učinak, dok jedna studija je. U kontekstu prevencije katarakta studije nisu potvrdile ikakav povoljni učinak na prevenciju njenog nastanka.

Nešto se više očekivalo od vitamina E kod smanjenja kognitivnih funkcija i Alzheimerove bolesti. U jednoj studiji doze od 2000 IU dnevno pokazale su povoljan učinak, u drugoj nisu, baš kao što nisu uočene ni s 600 IU dnevno.

Zaključak: u kontekstu krvožilnih bolesti i tumora ne očekujte neki silno povoljan efekt suplementacije vitaminom E (molim razlikovati riječ suplementacija od prehrane). Ima li nešto čudno u tome? Ne. Sve ove studije su nam bile potrebne, ali smo i shvatili kako zdravlje ne počiva samo na molekulama koje nama izgledaju privlačno. Pogledajmo slučaj povećanja rizika zatajenja srca u HOPE TOO studiji. Koenzim 10 pokazao se doista djelotvoran u prevenciji zatajenja srca. Vitamin E nije. S obzirom na mehanizme djelovanja to doista nije čudno.

Zdravlje krvožilnog sustava počiva na cijelom buketu – od drugih bolesti kao što je pretilost, fizičkoj aktivnosti, polifenolima u prehrani, unosu omega-3 kiselina… Iz prostora jedne dimenzije XX. stoljeća medicine došli smo u prostor više dimenzije odnosno matriksa. Taj je prostor neugodan jer je višedimenzionalan, ali je jedini ispravan. Negativne efekte uočene s niacinom i simvastatinom treba uzeti s određenom rezervom jer takav način liječenja danas je gotovo nepostojeći i ne mislim da je potreban veliki strah.

Ipak, postavlja se pitanje da li je suplementacija doista najpametniji korak s vitaminom E ili je pametnije razmišljati o prehrani. Da li je pametnije biokemijski pratiti vitamin E prije odluke o suplementaciji?

Od vitamina E se nekoć očekivalo puno, prije svega u prevenciji krvožilnih bolesti i bolesti živčanog sustava. Potencijalno je bio zanimljiv i u prevenciji tumora. Velike i vrlo dugotrajne studije razbile su nam iluziju kako možemo razmišljati samo o jednoj ili dvije molekule u prevenciji. Iz ideje preuzete iz klasične farmakologije, jedan lijek, jedna molekula nadrasli smo u mrežno razmišljanje gdje je prevencija cijela mreža, od omega-3 kiselina do polifenola. Usprkos tome, vitamin E nam je esencijalna nutritivna potreba i bez njega nema života.

Literatura:

Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993;328:1444-9.
Knekt P, Reunanen A, Jarvinen R, Seppanen R, Heliovaara M, Aromaa A. Antioxidant vitamin intake and coronary mortality in a longitudinal population study. Am J Epidemiol 1994;139:1180-9.
Traber MG. Heart disease and single-vitamin supplementation. Am J Clin Nutr 2007;85:293S-9S.
Jialal I, Devaraj S. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:154-60.
Lonn E, Bosch J, Yusuf S, Sheridan P, Pogue J, Arnold JM, et al.; HOPE and HOPE-TOO Trial Investigators. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:1338-47.
Lee I-M, Cook NR, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:56-65.
Sesso HD, Buring JE, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, et al. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2123-33.
Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, Kelly F, Cheeseman K, Mitchinson MJ. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) Lancet. 1996 Mar 23;347(9004):781-6.
Waters DD, Alderman EL, Hsia J, Howard BV, Cobb FR, Rogers WJ, et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002;288:2432-40.
Kirsh VA, Hayes RB, Mayne ST, Chatterjee N, Subar AF, Dixon LB, et al. Supplemental and dietary vitamin E, ß-carotene, and vitamin C intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 2006;98:245-54.
Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR, Huttunen JK, Hartman AM, Haapakoski J, Malila N, Rautalahti M, Ripatti S, Mäenpää H, Teerenhovi L, Koss L, Virolainen M, Edwards BK. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst. 1998 Mar 18;90(6):440-6.
Klein EA, Thompson Jr. IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306:1549-1556.
Chong EW-T, Wong TY, Kreis AJ, Simpson JA, Guymer RH. Dietary antioxidants and primary prevention of age-related macular degeneration: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;335:755.
Evans J. Primary prevention of age related macular degeneration. BMJ 2007;335:729.
Taylor HR, Tikellis G, Robman LD, McCarty CA, McNeil JJ. Vitamin E supplementation and macular degeneration: randomized controlled trial. BMJ 2002;325:11.
Teikari JM, Virtamo J, Rautalahti M, Palmgren J, Liesto K, Heinonen OP. Long-term supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene and age-related cataract. Acta Ophthalmol Scand 1997;75:634-40.
Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol 2001;119:1417-36.
The Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2005-15.
Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzehimer’s disease. N Engl J Med 1997;336:1216-22.
Morris MC, Evand DA, Bienias JL, Tangney CC, Wilson RS. Vitamin E and cognitive decline in older persons. Arch Neurol 2002;59:1125-32.
Kang JH, Cook N, Manson J, Buring J, Grodstein F. A randomized trial of vitamin E supplementation and cognitive function in women. Arch Intern Med 2006;166:2462-8.
Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R, Ferris S, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005;352:2379-88.
Espeland MA. Preventing cognitive decline in usual aging. Arch Intern Med 2006;166:2433-4.
Isaac MGEKN, Quinn R, Tabet N. Vitamin E for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment (review). Cochrane Database Syst Rev 2008;(3):CD002854.

Izvori alfa tokoferola u hrani

Glavni izvori vitamina E u prehrani su masnoće i namirnice s povećanim sadržajem masnoća u sebi. Uvijek mislim da je silno nezahvalno davati brojke sadržaja nekog vitamina u hrani jer on može jako ovisiti o nizu faktora, od sorti, uzgoja do procesiranja i skladištenja. No neke vodilje treba imati. Pogledajmo sada neke važnije izvore vitamina E no s važnom opaskom: ovdje se radi o sadržaju alfa tokoferola (prema Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis Marcell Dekker 2006.)

Namirnica	mg/100g	Namirnica	mg/100g
suncokretovo ulje	41.1	kukuruzno ulje	14.3
ulje šafranike	34.1	sojino ulje	12.1
bademi	25.9	pinjoli	9.3
suncokretove sjemenke	21.3	kikiriki	7.8
ulje repice	17.1	brazilski orah	5.7
ulje kikirikija	15.7	špinat	3.5
lješnjak	15	listovi maslačka	3.4
orah	15	repa	2.7
maslinovo ulje	14.4	rajčica sok	2.1

Ulja i sjemenke bogate uljima sasvim su dobar izvor vitamina E i imamo li ih u prehrani zadovoljit ćemo potrebe za vitaminom E. Apsolutni rekorder koji niti nije naveden u tablici je ulje pšeničnih klica sa preko 20mg vitamina E u jednoj žlici.

Čak i neke zelene namirnice poput špinata i maslačka su vrlo bogate vitaminom E ali imajte na umu kako im je bioraspoloživost manja. Obavezno takvo zeleno povrće ukrasite masnoćama poput maslinovog ulja radi bolje iskoristivosti.

Neki industrijski proizvodi integralnih žitarica budu dodatno obogaćeni vitaminom E, no ostavljam vama na željama hoćete li ih jesti. Ja im obično zamjeram puno šećera i aroma koje im se dodaju.

Koje je RDA (Recommended Dietary Allowances) američkog Food and Nutrition Board-a?

0-6 mjeseci 6 IU
7-12 mjeseci 7,5 IU
1-3 godine 9 IU
4-8 godina 10,4 IU
9-13 godina 16,4 IU
14 godina na više 22,4 IU
dojenje 28,4 IU

RDA je znatno manji od uobičajenih suplementacijskih doza u preparatima i lako ga je dostignuti normalnog prehranom neovisno o stilovima prehrane. S obzirom da ljudi znaju uzimati znatno veće količine vitamina E, definirani su i gornje razine koje se dnevno toleriraju (UL).

1-3 godine 300 IU
4-8 godina 450 IU
9-13 godina 900 IU
14-18 godina 1200 IU
19 i više godina 1500 IU

Premda su neke studije pozvale na oprez kod visokih doza, ovakve preporuke i dalje ostaju. Iznimno je veliko pitanje da li povećanje doze od uobičajenih 100-400 IU dnevno išta korisno doprinosi organizmu čak i kad bismo zaboravili potencijalne rizike koje smo upoznali u studijama. Postavlja se i pitanje u kojoj je mjeri suplementacija vitaminom E doista potrebna ili je najpametnije razmišljati „back to basics“ odnosno kroz prehranu.

Ironija je da znatan dio Amerikanaca vitamin E baš dobiva kroz suplemente i hranu umjetno obogaćenu vitaminom E. Naš vitamin E pliva su svim masnijim biljnim namirnicama, od raznih ulja do niza sjemenki bogatih uljima. U doba kad smo se vratili masnoći, zeru pametniji, vratili smo i izvore vitamina E.

Vitamin E nije samo alfa tokoferol

Detaljno smo naučili o alfa TTP proteinu i prirodnoj selektivnosti prema alfa tokoferolu. No ta selektivnost nije apsolutna te povećani unos drugih tokoferola te svih tokotrienola dovodi do povećanja njihove razine u ljudskoj krvi. Stoga je bilo logično pitanje – da li su ostali tokoferoli te pogotovo tokotrienoli tek sjena alfa tokoferola ili imaju biološke učinke? Do koje mjere to možemo odvojiti od alfa tokoferola? Možemo li njih smatrati jednako bitnim mikronutritivnim faktorima? Na ova pitanja počinjemo dobivati odgovore tek zadnjih petnaestak godina kada se i istraživanje vitamina E znatnije fokusiralo prema drugim članovima obitelji vitamin E kompleksa.

Prvo treba razriješiti dilemu potentnosti molekula vitamin E kompleksa mjerenih međunarodnim jedinicama. Ona je fokusirana samo na jedan biološki aspekt vitamina E, a to je djelovanje na održavanje trudnoće u eksperimentalnih životinja koje su hranjene hranom siromašnom vitaminom E. Dodavanjem točno određenih količina molekula vitamina E uspoređuje se i potentnost. No ta metodologija ne uključuje mjerenje drugih bioloških i farmakoloških svojstava uključujući i djelovanje na krvožilni, živčani i imunološki sustav. Međunarodne jedinice ništa ne govore o tim aspektima.

Kada smo to shvatili krenuli smo u prilično zakašnjelu potragu za drugim molekulama vitamina E. Prvi je bio gama tokoferol. Gama tokoferol daleko je manje potentniji od alfa tokoferola u kontekstu metodologije određivanja aktivnosti vitamin E kompleksa ali je u brojnim drugim in vitro i djelomično in vivo parameterima potentniji. Gama tokoferol je u mnogim studijama bolji antioksidans, u ljudi poboljšava funkciju endotela krvnih žila nakon povećanja glukoze ili tijekom pušenja. Upravo gama tokoferol s alfa tokoferolom, a ne samo alfa tokoferol, smanjuje markere oksidativnog stresa u dijabetičara. Gama tokoferol a ne alfa tokoferom smanjuje povećanje zgrušavanja krvi i agregaciju trombocita izazvanu vježbanjem.

To su zanimljive informacije, ali do koje mjere je ovo relevantno? Ovo su sve redom, čak i u ljudima, samo farmakodinamičke studije mehanizma djelovanja, a ne sigurnost smanjenja rizika pobola ili smrti od krvožilnih bolesti. Nema sumnje da bi s gama tokoferolom trebalo postavljati nove ogromne kliničke studije koje bi doista pokazale koristi. Ipak, daje nam i određenu informaciju. Gama tokoferola ima puno u mnogima omiljenom bučinom ulju, ali i u ulje sjetvenog podlanka, lana, soje, sezama i repice. Ovdje se vraćamo na početak kako je bogata kuhinja ona koja ima i bogat odabir ulja, a riječ bogat ovdje nije rezervirana za visoke cijene.

Tokotrienoli su još više enigmatična klasa. Imaju „repić“ u molekularnoj strukturi koji im daje lipofilni karakter (više vole ulje), u in vitro i in vivo modelima pokazuju bolji antioksidativni učinak. No tokotrienoli djeluju na proteine na koje tokoferoli ne djeluju. To su 12-lipooksigenaza, protein koji učestvuje u upalnim reakcijama organizma, c-Src protein koji sudjeluje u prijenosu signala nekih imunoloških ali i brojnih tumorskih stanica, te HMG-Co-A reduktazi, proteinu koji je uključen u biosintezu kolesterola.

To su sve zanimljive mogućnosti ali do koje mjere se to refletkira u ljudima? Imaju li tokotrienoli neke drugačije funkcije od tokoferola? Za sada imamo relativno skromne studije u ljudima. Sada smo tamo gdje smo bili s alfa tokoferolom prije puno godina i daleko smo od velikih placebo kontroliranih studija. Veliko se pitanje postavilo: možemo li zbog alfa TTP proteina uopće dosegnuti neke suvisle koncentracije tokotrienola u krvi i ljudskim tkivima? Odogovor je da. Premda tokotrienola tipično bude 10-tak puta manje od alfa tokoferola, suplementacija tokotrienolima podiže njihovu razinu u krvi u mikromolarne kocentracije, dovoljne za učinak, a studije u životinjama pokazale su kako se tokotrienoli distribuiraju u razna tkiva uključujući i mozak.

Analizirani su i praćeni tokotrienoli u krvi (korigirani na kolesterol) u 168 pacijenata s Alzheimerovom bolesti (AD), 166 pacijenata s blažim kognitivnim tegobama i 187 ljudi kontrolne skupine. Prvo se uočila signifikatno veća razina tokotrienola u krvi u kontrolnoj skupini u odnosu na AD skupinu, a nakon niza statističkih korekcija na dob, mjesto stanovanja, trajanje bolesti vidjelo se kako veća razina tokotrienola znatno smanjuje rizik nastanka AD. U sličnoj prospektivnoj studiji praćene su 232 osobe starije od 80 godina kroz ukupno 6 godina. Sudionici ispitivanja u početku studije nisu imali simptome Alzheimerove bolesti. Skupina s najvećom koncentracijom ukupnih tokotrienola u krvi imala i najmanji rizik (46% manje) razvitka simptoma AD. Osim tokotrienola nisu analizirani i tokoferoli. U prospektivnoj osmogodišnjoj studiji na 140 starijih ispitanika oni s većom razinom gama-tokotrienola imali su manji rizik razvoja AD.

Malena, placebo kontrolirana studija na pušačima pokazala je kako suplement tokotrienola (160mg/dan) smanuje stupanj oštećenja DNA u odnosu na placebo, a sam učinak bio je izraženiji u starijih osoba.

Broj studija na ljudima iznimno je oskudan u kontekstu tokotrienola. Svejedno, njihov drugačiji mehanizam djelovanja čini ih potencijalno zanimljivim za razmišljanje o njihovom prisustvu u prehrani.

Ulje palme koje se masovno koristi u kuhanju, pogotovo u industriji hrane, vjerojatno je glavni izvor tokotrienola u prehrani.
Relativno rijetko korišteno ulje ovojnice riže bogate su tokotrienolima, pogotovo gama tokotrienolom.
Ulje anata (annatto, Bixa orellana, Bixaceae), iznimno rijetko kod nas, možda je jedini važniji izvor delta tokotrienola.

Anato, riža i palma su i industrijski izvori tokotrienola koji završavaju u dodacima prehrani. Takvi dodaci prehrani imaju različite nazive, ali se znaju nazivati “miješani tokoferoli i tokotrienoli”. Premda postoji velika ljubav nekih tvrtki prema tokotrienolima smatrajući ih protektivnijim za krvožilni i živčani sustav, još smo daleko od bilo kakvog zaključka. No, zato vas ništa ne košta (osim malo novaca) uvesti u kuhanje ulje ovojnice riže koje na istoku te u Italiji nije nikakva egzotična namirnica.

Integralne žitarice, pogotovo zob i raž, te neke sjemenke koje sadrže i tokoferole, poput lješnjaka, oraha, bundeve nutritivni su izvor tokotrienola.
Kokosovo ulje sadrži tokotrienole no u prilično malom udjelu.

Zaključak: drugi tokoferoli poput gama-tokoferola, te tokotrienoli, trenutno imaju status mikronutrijenta koji potencijalno može imati pozitivan utjecaj na zdravlje, premda smo nesigurni do koje mjere. U vašoj kuhinji razmislite o navedenim namirnicama te o raznolikosti biljnih ulja koje koristite u prehrani.

Zašto bi bilo jednostavno kad može komplicirano? Vrlo vjerojatno su drugi tokoferoli te pogotovo tokotrienoli zanimljivi u prehrani zbog svojih zaštitnih svojstava koji su tek isplivali na površinu. Kao i kod alfa tokoferola, tajna je u raznolikosti biljnih ulja, sjemenki pa čak i nekih žitarica. Nećete zbog toga biti besmrtni niti ćete tamaniti police sa kapsulicama (osim ako tako volite). Samo ćete imati drugačiju kulturu onoga što dajete tijelu.

Literatura:

Mathur P, Ding Z, Saldeen T, Mehta JL. Tocopherols in the Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Related Cardiovascular Disease. Clin Cardiol. 2015 Sep;38(9):570-6
Comitato R, Ambra R, Virgili F. Tocotrienols: A Family of Molecules with Specific Biological Activities. Antioxidants (Basel). 2017 Nov 18;6(4)
Georgousopoulou EN, Panagiotakos DB, Mellor DD, Naumovski N. Tocotrienols, health and ageing: A systematic review. Maturitas. 2017 Jan;95:55-60.
Galli F, Azzi A, Birringer M, Cook-Mills JM, Eggersdorfer M, Frank J, Cruciani G, Lorkowski S, Özer NK. Vitamin E: Emerging aspects and new directions. Free Radic Biol Med. 2017 Jan;102:16-36
Meganathan P, Fu JY. Biological Properties of Tocotrienols: Evidence in Human Studies. Int J Mol Sci. 2016 Oct 26;17(11)
Shahidi F, de Camargo AC. Tocopherols and Tocotrienols in Common and Emerging Dietary Sources: Occurrence, Applications, and Health Benefits. Int J Mol Sci. 2016 Oct 20;17(10).
Xia W, Mo H. Potential of tocotrienols in the prevention and therapy of Alzheimer’s disease. J Nutr Biochem. 2016 May;31:1-9
Ahsan H, Ahad A, Siddiqui WA. A review of characterization of tocotrienols from plant oils and foods. J Chem Biol. 2015 Jan 20;8(2):45-59.
Ahsan H, Ahad A, Iqbal J, Siddiqui WA. Pharmacological potential of tocotrienols: a review. Nutr Metab (Lond). 2014 Nov 12;11(1):52.

O vitaminu E u kozmetici pročitajte u poglavlju o spravljanju macerata.

The post Antioksidansi- vitamin E kompleks first appeared on PLANTAGEA.

Antioksidansi- Q10

PG — Tue, 16 Apr 2019 06:26:29 +0000

Svi se palimo na riječ energija i svatko će imati svoju mentalnu viziju što energija jest. U biologiji ona je nužda. Rijetko kada o tome razmišljamo, ali proces života krši niz fizikalnih zakona spontaniteta i održava se samo zahvaljujući kemijskim procesima koji daju energiju. Sinteza jednog jedinog proteina treba pokrasti puno energije iz okoliša i napraviti podosta nereda u svemiru. Nekoć davno smo u našem organizmu zarobili cijelu bakteriju i pretvorili ju u elektranu – mitohondrij koji će marljivo, iz većih molekula, stvoriti energiju. Stvaranje te energije nije eksplozivno, već u kontroliranom slijedu, poput vode koja polako vrti lopatice mlina. Jedna od molekula koja je dio tog mlina je koenzim 10 (Q10). Jedna ili dvije molekule? Je li to pravi vitamin ili nešto sasvim drugo? Koje su realne koristi od njega? Na našu žalost, Q10 je elitni suplement visoke cijene a ne suplement onih kojima je najviše potreban – umirovljenicima.

Povijest i funkcija koenzima 10

Peter Denis Michell, britanski biokemičar 1978. godine dobio je Nobelovu nagradu „za doprinos razumijevanju biološkog prijenosa energije kroz definiranje kemiosmotske teorije“. Iz ove suhe i pomalo nerazumljive izjave skriva se dvadeset godina prije započet rad na razjašnjenju velike biokemijske enigme – kako ljudi uopće stvaraju energiju u organizmu. Iz hrane, reći ćete, ali razumijevanje fascinantnog mehanizma nije bilo jednostavno naučiti.

Priču o koenzimu 10 nećemo odmah nastaviti antropocentrično. Priča o njemu započinje davno, davno prije čovjeka. Bakterije su nevjerojatna bića koja mogu stvarati energiju iz nama potpuno egzotičnih „namirnica“, od sumpora, ugljika, željeza. Tko zna u kojem trenutku veća stanica pojela je manju bakteriju, efikasnog proizvođača energije i upregnula je tu asimiliranu elektranu za svoj život. Nastala je eukariotska stanica s mitohondrijem. Danas imamo vrlo malo sumnje u činjenicu da ono lupanje srca kad ste zaljubljeni, gibanje spermija prema jajnoj stanici, crtanje Mona Lise i skladanje simfonija ovise o energiji koju stvaraju te davno zarobljene bakterije čiji najbliži srodnici žive u našim morima kao jedni od dominantnih mikroorganizama.

Kako to one rade? Jednostavno. Stvaraju napon a fizikalne osnove su slične kao i u našim elektranama. Razlika je u gorivu jer mi ljudi koristimo razgradnju većih molekula, poput glukoze, u manje molekule. Jedina prava poanta u ovom procesu je nastajanje elektrona veće energije, slično kako hidroelektrane stvaraju energiju samo zbog toga što je voda na višoj poziciji i teži se spustiti na nižu. Tome teže i elektroni no cijeli jedan proces, respiratorni lanac, iskorištava taj pad elektrona s više energetske razine na nižu. Postoje molekule koje poput mlina stvaraju energetski bogatu molekulu, ATP (adenozin trifosfat) a ATP je glavni pokretač znatnog broja biokemijskih procesa u kojima nam treba energija. To nazivamo i respiratorni lanac u mitohondriju (za detaljnije informacije proučite neke od klasičnih udžbenika biokemije, poput Lehninger Principles of Biochemistry 7th edition).

Najvažniji aspekt koenzima 10 je vrlo jednostavan. On služi kao jedan od prenositelja elektrona s više energije na nižu, kako bi tijelo moglo stvoriti energiju u ATP-u. Koenzim 10 dio je tog respiratornog lanca. On neprestano prima elektrone (reducira se) prilikom čega nastaje ubikvinol, a potom ih šalje dalje oksidirajući se i prelazi u ubikvinon. Osim u respiratornom lancu Q10 ima funkciju antioksidansa i u fiziološkoj a ne marketinškoj razini, u kojoj reducirani oblik Q10, ubikvinol, prelazi u oksidirani oblik, ubikvinon. Njegovo prisustvo u mitohondriju gdje generiramo najveću razinu ROS-ova govori u prilog i takve fiziološke funkcije (1).

Biosinteza koenzima 10

Q10 nije klasičan vitamin poput vitamina C kojeg ne možemo sami sintetizirati. Najveći dio potrebnih količina Q10 stvaramo sami a unos prehranom samo je dodatna količina. Ishodni sastojci su lako dostupni. Prvi je biosintetski put sinteze kolesterola iz acetil koenzima A pa sve do velike molekule dekaprenil difosfata (2). Činjenica da biosinteza Q10 dijeli svoj put sa sintezom kolesterola već jasno upućuje kako statini, lijekovi koji zaustavljaju sintezu kolesterola, mogu ostaviti posljedice na razinu koenzima 10. O tome ćemo malo kasnije. Druga grana biosinteze Q10 počinje od aminokiseline tirozina preko p-hidroksibenzojeve kiseline. Potom se ta dva puta susreću spajanjem p-hidroksibenzojeve kiseline i dekaprenil fosfata i u još par enzimskih koraka nastaje Q10.

Manjak drugog gradivnog materijala, aminokiseline tirozina, ne bi trebao biti čest ali je moguć u dijetama sa smanjenom razinom unosa proteina. Ne treba zaboraviti kako je aminokiselina tirozin vrlo tražen gradivni materijal: iz nje stvaramo neurotransmitere dopamin, adrenalin i noradrenalin, hormone štitnjače te kožni pigment melanin. Uz sve to neka stanja poput običnog stresa mogu povećati razgradnju tirozina. Zanimljivo, bez obzira na različitost uzorka i posljedica bolesti sustava u kojima se koristi tirozin, svi imaju sličan dio simptomatskih manifestacija – umor i iscrpljenost. Starenjem dolazi do pada sposobnosti stvaranja koenzima 10. Postoje i genetske bolesti u kojima nedostaju pojedini enzimi u procesu sinteze koenzima 10 i koje se liječe suplementacijom (3).

Q10 hranom unosimo malo, u prosjeku svega nekoliko miligrama i ogromnu većinu potreba zadovoljavamo sami. Izuzetak u prehrani čine iznutrice, pogotovo srce, koje ima suvislije razine (nekoliko desetaka miligrama po obroku) no takve namirnice nisu redovni, svakodnevni meni (4). To govori o jednoj važnoj činjenici: o suplementaciji Q10 ne razmišljamo osim u vrlo specifičnim indikacijama koje ćemo navesti kasnije. Q10 nije vitamin C ili vitamin E kompleks koje obavezno unosimo. Ima i olahkotna okolnost: vrlo visoke doze, do 1200 mg dnevno, pokazale su se sigurne u ljudima, što je korisna informacija kod ljudi koji samostalno posežu za koenzimom 10 iz raznih motiva i razloga (5).

Uvijek kada unosimo tvar koju sami sintetiziramo, treba razmisliti oko mogućnosti da li to unošenje tvari može kompromitirati vlastitu biosintezu. Naizgled si takvo pitanje nitko ne postavlja, ali se o tome razmišljalo. Studije na životinjama i ljudima pokazale su da ne utječe što je dobra vijest (6).

Biokemijsko određivanje i referentne vrijednosti

Q10, s obzirom da ga sami stvaramo, ima jasan raspon koncentracija u krvi. Referentne vrijednosti mogu varirati ovisno o studijama, prema (7) su sljedeće:

Q10 reducirani <18 godina: 0,320-1,376 µg/mL > ili =18 godina: 0,415-1,480 µg/mL

Ukupni Q10 <18 godina: 0,320-1,558 µg/mL > ili =18 godina: 0,433-1,532 µg/mL

% reducirani Q10 <18 godina: 93-100% > ili =18 godina: 92-98%

Određivanje Q10 u nas ne pripada u rutinski set dijagnostike osim kod sumnje na genetske bolesti njegovog manjka. Kod nas je u ponudi privatnih laboratorija a i to je već određena razina dostupnosti. Velika šteta što se rijetko propisuje određivanje jer po svim pravilima bi trebao biti jedan od biokemijskih parametara kod rizičnih skupina da bi se odredila racionalna potreba za suplementacijom. Koje su to? To su prije svega svi pacijenti sa srčanim bolestima poput zatajenja srca ili s povećanim rizikom njihovih nastanaka jer je praćenje razine esencijalno za uspjeh ovakve intervencije. Moguće je određivanje i u drugim stanjima kod:

pacijenata na statinskoj terapiji pogotovo oni koji se žale na mijalgiju (bol u mišićima) bez obzira na normalne razine kreatin kinaze
muške neplodnosti
neurodegenerativnih bolesti (Parkinsonova bolest)
migrene
profesionalnih sportaša

Kod određivanja i dijagnostike mnogi medicinski djelatnici imaju krivu percepciju kako to automatski znači da su to lijekovi u takvim bolestima. Ne, ovo je tipična priča racionalne mikronutricije, dodatne suplementacije uz lijekove a ne one K+ ili marketinške mikronutricije. U takvoj mikronutriciji pacijentu/ici utvrđujemo relevantni biokemijski manjak i ne suplementiramo naslijepo ako to nije potrebno a jedini nam je cilj, kao i uvijek, poboljšanje zdravlja koliko je to moguće. Ovakav biokemijski utemeljen pristup mikronutriciji odnosno suplementaciji kod nas tek treba razviti i kaskamo u tom kontekstu već par desetljeća za svijetom.

Drugi je problem u razumijevanju razlika između referentnih vrijednosti i ciljane koncentracije u krvi. Za sada smo svjesni ciljane koncentracije u krvi kod zatajenja srca i to ćemo definirati kasnije i ona je veća od referentnih vrijednosti. Vrlo često iz te vrijednosti “izvlačimo” zahtjeve i za druga stanja premda će tek budućnost pokazati ciljane koncentracije za druga stanja. Zašto postoji razlika? Ne zaboravimo, u normalnim okolnostima mi stvaramo dovoljno Q10, a njegovo suplementiranje je intervencija.

Kada se racionalno koristi koenzim 10?

Kako Q10 nije pravi vitamin, dijeli sličnu sudbinu kao i alfa lipoična kiselina. To znači da nema svoju RDA (preporučenu) dozu, već se koristi kao intervencija u očuvanju zdravlja ili u određenim stanjima.

Krenimo od najbezazlenije ideje: sinteza Q10 slabi tijekom godina pa ga neki znaju uzimati kao „anti age“ molekulu. No broj takvih mogućih „anti age“ intervencija je enorman, podložan promjenjivosti mode i svakako bi koenzim 10 bio samo jedan od velike liste. Neki ga znaju uzimati i kao kozmetiku “iznutra” što je čak i mudrije razmišljanje od Q10 krema (8, 9). No takva korištenja su opcijska i relativno neprilagođena niskom standardu penzionera kojima je možda i najpotrebniji.

Ispitivanja su ostavila prostor bez sumnji: niže razine Q10, odnosno suboptimalne, povećavaju rizik kroničnog zatajenja srca, a pacijenti s preboljelim infarktom miokarda imaju tipično manje razine Q10 (10). Tome se ne treba čuditi ako poznajemo važnost Q10 za tkiva bogata mitohondrijima – mišići uključujući i srce te mozak i jetra.

Kod kroničnog zatajenja srca ali i kod drugih kardioloških bolesti suplementacija Q10, pogotovo u slučaju utvrđene snižene razine u krvi, doista je smislena. Ponavljam kako se ne radi o lijeku koji isključuje druge lijekove već je mikronutritivna razina, slično kao što suplementiramo omega-3 kiseline.

Najbolje dizajnirana, placebo kontrolirana studija je Q-Simbio (11). U njoj je promatran utjecaj 300mg Q10 (3 x 100mg) kao add-on (dodatne) terapije na već postojeću drugu terapiju (beta blokatori, ACE inhibitori…) i uočen je znatan pad smrtnosti i broj neplaniranih hospitalizacija pacijenata tijekom dvije godine. Premda smo svjesni kako nam u području Q10 u zatajenju srca još nedostaje dugoročnih studija kao kod omega-3 kiselina, vrijeme je za možda najrazumniju primjenu Q10 kao mikronutritivne strategije. No tu dolazimo i do pitanje doze. U Q-Simbio studiji radilo se o dozi od 300mg dnevno, što je viša doza od prosječno percipiranih a suplementacijska industrija drži dosta visoku cijenu, nepravedno veliku, Q10. Pitanje doze i formulacije ostaje prilično otvoreno područje za razmisliti kod ove najsuvislije indikacije u godinama koje dolaze.

Q-Simbio nije bila jedina studija, premda je svakako bila najdugotrajnija. Meta analize pokazuju na rasap rezultata u kontekstu povećanja efikasnosti rada srca mjerenu ejekcijskm frakcijom lijeve klijetke. Starije studije su ukazivale na pozitivan učinak na taj parametar, dok one recentnije nisu (12). Najrecentnija meta analiza pokazuje pozitivan učinak na smanjenje smrtnosti i povećanja kapaciteta fizičke aktivnosti (vježbanja), ali ne i na ejekcijsku frakciju i NYHA klasifikaciju (13). Q-Simbio studija je u srži imala i cilj dostići koncentraciju u krvi od 2 i više µg/mL koenzima 10 u krvi i temeljem nje se i postavio ovaj zahtjev tijekom praćenja terapije. Stoga je ovo i savjet da se prati njegova razina kod ove grupe pacijenata.

Drugu primjenu koji treba naglasiti je ona kod statinske terapije. Statini su jedni od najpropisivanijih lijekova današnjice i koriste se za smanjenje povišene razine kolesterola. Statini inhibiraju enzim koji se naziva beta-hidroksimetil-glutaril koenzim A reduktaza i koji je ključan enzim u biosintezi kolesterola. Kao što smo već bili naučili, Q10 i statini dijele zajednički biokemijski put. Pomalo neobično, ali to u početku primjene statina jednostavno nismo niti anticipirali. Teoretski gledano, gotovo svaka osoba na statinskoj terapiji bi trebala uzimati određene razine Q10, no utjecaj statina na sintezu Q10 ovisi o dozi i molekuli te pacijentu/ici i ne dolazi kod svih pacijenata do pada koenzima 10 (14). Stoga populaciju takvih pacijenata možemo fokusirati na one koji imaju simptome mijalgije (bolova u mišićima) usprkos dobrim razinama kreatin kinaze koji je kod statinske terapije marker oštećenja mišića, te kod pacijenata s kardiološkim bolestima poput zatajenja srca a na terapiji statinima. Alfa i omega odluke oko koenzim 10 suplementacije tijekom statinske terapije bilo bi određivanje koenzima 10 u krvi nakon višemjesečne terapije statina, no tu pretragu pacijenti moraju platiti sami i ostaje pitanje da li je ciljna razina u krvi ista kao kod zatajenja srca (2 µg/mL).

Ovo nije priča o statinima kao dobrim ili lošim lijekovima, ovo je pitanje individualiziranog pristupa. Rezultati meta analize iz 2015. godine nisu išli u prilog te teorije i pokazuju rasap rezultata i govore i o potrebi individualizacije i većeg broja ispitanika (15). Veliko je pitanje i formulacija i oblik koenzima 10, o čemu ćemo govoriti kasnije.

Beta blokatori i gemfibrozil također mogu djelovati na razinu koenzima 10 ali kao i kod statina praćenje njegove razine individualizira preporuku, a ne teorija (16). Koja je doza? Uobičajena doza je 100 mg, premda studije govore i o nižim dozama od 60mg ubikvinola (17). Kod suplementacije Q10 kod statina treba biti pragmatičan, fokusirati se na navedene podskupine pacijenata i pratiti tijek liječenja i simptome. Kako određeni dio pacijenata regulira razinu kolesterola monakolinima iz gljivice riže (Monascus purpureus), danas prilično uniformno standardiziranih na 10 mg monakolina K (lovastatina), postavlja se pitanje – da li i kod njih? Možda, bez obzira što se radi o tipu I, odnosno starijoj generaciji statina u nižoj dozi i gdje se igramo s minimalnom efikasnom dozom koja kod mnogih pacijenata bude sasvim uspješna.

Kao i kod statina, moguće je nakon višemjesečne terapije posegnuti za biokemijskim određivanjem Q10 kako bismo objektivizirali tu potrebu. Ne postoje jasne studije u ovom kontekstu. Neki pripravci Monascus purpureus imaju već dodan Q10 upravo zbog anticipiranja tog problema, no kod nekih pripravaka nalazimo i rupe u kvaliteti. To je slabost suplementacijske industrije.

Q10 ima i druge moguće ciljane funkcije a to je prevencija kardiotoksičnog djelovanja (negativnog djelovanja na srce) nekih lijekova. Još krajem XX. stoljeća japanski su autori objavili rezultate male kliničke studije u pacijenata liječenih antraciklinima (lijekovi poput doksorubicina) (18). Pacijenti koji su primali uz standardno liječenje i Q10 imali su manje abnormalnosti poput zadebljanja interventrikularnog septuma. Rezultati su ostavili i nešto dvojbe pro et contra i nije dizajnirana neka kasnija veća studija. Da li je to i slučaj kod herceptina, lijek protiv određenih tipova tumora dojke, koji također pokazuje takve nuspojave, ne znamo sa sigurnošću. Imajući na umu veliku sigurnost Q10, individualni praćenje koenzima 10 u krvi i odluka o suplementaciji ostaje otvorena mogućnost.

Profesionalni sportaši odnosno ljudi koji intenzivno treniraju također su potencijalna kategorija. Biokemijska pozadina nam je relativno jasna. Prvo se trebamo sjetiti kako je nastanak ROS-ova u tjelovježbi pozitivna a ne negativna kategorija no samo do određene mjere. Nastanak ROS-ova je logično povećan, a Q10 učestvuje u mitohondrijskom dobivanju energije koji je isto povećan kod sportaša. Ostaje i činjenica kako to ovisi o nizu parametara. Studije u sportaša su uglavnom male, premda uglavnom i placebo kontrolirane a rezultati su prilična kakafonija, s općim zaključkom kako postoje jasne indicije kako suplementacija Q10 može pomoći u performansama i smanjenju negativnog utjecaja intenzivnog treninga na zdravlje (19).

Šarolikost studija upućuje samo na jednu, toliko banalnu činjenicu već viđenu kod statina – mjerite koenzim 10 u krvi i iz toga izvlačite potrebu za suplementacijom, jer inače red potencijalnih suplemenata neće stati u veći stan. Ostaje nam pitanje razine u krvi i neki uzimaju razinu u krvi kao i kod zatajenja srca no nikakve smjernice ne postoje u tom kontekstu. Potreba njegove suplementacije ovisit će o nivou sportaša i napora. što su treninzi duži, s više iscrpljivanja, kod profesionalnih sportaša Q10 je parametar kao i svaki drugi, poput bakra, acidobaznog statusa i raznih drugih biokemijskih pretraga u praćenju zdravlja.

Q10 se koristi i kao jedna od pomoći kod smanjene plodnosti u muškaraca i poboljšava parametre spermatozoida (20, 21, 22). U tu kategoriju gura se cijeli niz suplemenata, kombinacije Q10 s vitaminom E te karnitinom i acetil-karnitinom može biti jedna od dodatnih strategija i ona kod nas više nije egzotična. Da li je čarobni štapić – ne, a same biokemijske pretrage u ovom slučaju, za razliku od statina i kod sportaša, i nisu toliko relevantne. Jednostavno treba probati. Doze u studijama su vrlo šarolike, od 100-600mg. Pod-doziranost nekih suplemenata na tržištu u kontekstu i Q10 i karnitina i acetil-karnitina je katastrofalna bez obzira na visoku cijenu. Niste ni sumnjali, baš se takvi i najviše propisuju od strane medicinskih djelatnika jer za povećanje plodnosti ne štede se novci.

Suplementacija Q10 može biti korisna u prevenciji migrene (ne i liječenju akutne boli) i to u dozama od 100-300mg (23, 24, 25, 26, 27). U kontekstu migrene postoje i fiksne kombinacije koenzima 10 i biljke Tanacetum parthenium (povratića). S obzirom na sigurnost, suplementacija može imati smisla i ne isključuje korištenje lijekova.

Vrlo visoke doze Q10 (i preko 1 grama dnevno) korištene su kod Parkinsonove bolesti s dvojbenim rezultatima, najrecentnije meta analiza ne potvrđuje veću korist suplementacije (28, 29), ali je moguće kako efikasnost ovisi o početnoj razini Q10 u krvi i djelotvornost raste kod onih pacijenata s niskom početnom razinom (30). Da su i uvjerljiviji podaci o efikasnosti, ogromne doze ga čine na žalost nepraktičnom i vrlo skupom potencijalnom intervencijom.

Bioraspoloživost koenzima 10

Riječ bioraspoloživost je očito ušla u kulturu suplemenata često s nejasnim značenjem i pravim ratom među tvrtkama. Postoji puno studija ali su komparatori dosta nestandardizirani, a dr. Google nudi za zbunjene ljude prilično suprotstavljene ideje. Kakvi oblici postoje?

Postoje klasični kristalni oblici, odnosno u obliku „praška“ u kapsulama i tabletama. Zbog svojeg „repića“ u strukturi molekule, Q10 je iznimno slabo topiv u vodi i zbog toga mu je smanjena bioraspoloživost. Ubikvinol je nešto bolje topiv u vodi ali ne i znatno bolje.
Na tržištu postoje reducirani ubikvinol i oksidirani ubikvinon. Velika je debata koji od njih je bolje raspoloživ i svađe na internetu imaju osim znanstvene i marketinšku pozadinu.
Zbog svoje slabe topivosti u vodi, postoje oblici otopljeni u lipidnom matriksu odnosno ulju, pa stoga normalnim procesom probave masti teoretski bolje apsorbiramo takav Q10.
Postoje oni tipovi otopljeni u ulju uz dodatak emulgatora čime se teoretski još više postiže bolja raspoloživost. Neki oblici su kreirani kao nano-emulzije i bez dodatka ulja. Ovdje je iskorištena već isprobana farmaceutska tehnologija stvaranja emulzija.
I ubikvinol i ubikvinon mogu biti otopljeni u uljima ili kreirani kao samoemulgurajuće formulacije.

U toj šumi mogućnosti što je dobro?

Prvo pogledajmo što se zbiva s Q10 (31). Q10 se apsorbira s mastima u prehrani i sugerira se uzimanje Q10 uz obrok koji sadrži masti. Ukoliko se unosi u oksidiranom obliku (ubikvinon) tijekom procesa apsorpcije dolazi do redukcije u ubikvinol, koji je i dominantni oblik u ljudskoj krvi. Sama apsorpcija je prilično loša, samo dio doze se apsorbira i povećanje doze iznad nekih granica NE znači da će se povećati i njegova razina. Vrijedi pravilo – ako se daje iznad 100 mg ne dati odjednom dnevnu dozu, već razdijeljenu na 2-3 pojedinačne doze.

Nakon apsorpcije koenzim 10 se nalazi u hilomikronima, oblicima lipoproteina, a nakon par koraka metabolizma u jetri se prenosi na LDL/VLDL lipoproteine i tako se dostavlja tkivima – barem u teoriji. Postoji određena razina dvojbe u da li egzogeni Q10 (znači iz suplemenata) uopće ulazi u ciljne organe. Kako je nemoguće napraviti etičku studiju u ljudima, studije u životinjama pokazuju kontradikcije oko ulaska u ciljne organe kao što je srce. Pretpostavka je da se u ljudima to zbiva, pogotovo zbog djelotvorne primjene kod nasljednih bolesti manjka Q10. Višak koenzima 10 izlučuje se uglavnom putem žuči u crijevo te fecesom van organizma; jedan mali dio izlučuje se bubrezima u obliku fosfata.

Bombardirani marketingom treba ostati hladne glave. Generalni zaključak je sljedeći: na vrlo kratke staze, kristalni oblici imaju slabiju bioraspoloživost od uljnih disperzija i otopina a najbolji su oblici emulzije (33, 33). Na duge staze, te su razlike ponekad prisutne ali su često dvojbene. Pogledajmo primjere. Grupa autora uspoređivala je dva oblika u kojima je koenzim 10 otopljen s emulgatorima, dva oblika u kojima je raspršen (dispergiran) u ulju te kristalni oblik (34). Pogledajmo rezultate u tablici:

	Solubilizat 1	Solubilizat 2	Uljna disperzija 1	Uljna disperzija 2	Kristalni
Cmax (umol/mmol)	0,16 ±0,07	0,16±0,08	0,15±0,09	0,18±0,08	0,11±0,03
Tmax (h)	5,69±2,22	5,10±0,79	5,39±0,51	7,48±2,48	8,34±2,57
AUC/0-4 (umol/mmolxh)	0,17±0,13	0,17±0,09	0,08±0,07	0,1±0,05	0,05±0,05
AUC/0-12 (umol/mmolxh)	0,95±0,45	1,02±0,46	0,77±0,47	1,08±0,36	0,66±0,2

Kao što je za očekivati, emulgirani oblici su imali kraći Tmax što znači da je koenzim 10 brže ušao u krvotok, a najveći Tmax imao je kristalni oblik. Tada kreće manipulacija interpretacijom. AUC („ukupna“ količina u prva četiri sata) je prema autorima veća za emulgirani oblik premda nema smisla suditi o prva četiri sata kada maksimalna koncentracija nije u tom vremenu niti dosegnuta. To bi imalo smisla kada bi Q10 trebao nešto „odraditi“ u roku 4 sata poput lijekova protiv boli ili antibiotika, no Q10 je tvar koja se daje mjesecima, čak godinama i ova činjenica nema nikakvu farmakološku korist. Dapače, na AUC 12 sati ta se razlika uvelike gubi. Još se više gubi ta razlika u 14 dana. Stoga je zaključak „superiornosti“ vrlo tanki i manipulativan. I naravno – prodaje se kod nas kao znatno skuplji, “superioran” proizvod.

Kako je s drugim studijama? 90 mg otopine u ulju i kristalnog oblika kroz 2 mjeseca pokazali su podjednaki porast koenzima 10 u krvi. 120 mg u emulziji (solubilizirani) pokazao je veći porast koenzima 10 kroz tri tjedna u odnosu na praškasti oblik i otopljen u ulju. Nije bilo razlike porasta koenzima 10 u krvi između 300mg uljne otopine i emulzije kroz tjedan dana suplementacije (35). Kad se pojavio ubikvinol, od njega se očekivalo puno. Budući da se tijekom apsorpcije ubikvinon mora reducirati bila je pretpostavka kako je ubivinol imati nešto lakšu apsorpciju. No, moguće je da se ubikvinol prvo oksidira u probavnom sustavu a potom opet reducira tijekom apsorpcije, no nije nam poznato zbiva li se to i u ljudima a ne samo životinjama. Ubikvinol doista pokazuje impresivan porast Q10 u krvi koji ovisi o dozi (36). Protivnici ubikvinola tvrde kako ne postoje kliničke studije efikasnosti i kako je on samo marketinški trik, no realnost je drugačija i niz studija je objavljen. U pacijenata s kroničnim zatajenjem srca kojima suplementacija ubikvinona nije uspjela znatno povećati razinu Q10 u krvi (prosječno je takvim pacijentima doza od 450mg dnevno ubikvinona održavala nedostatnu razinu od prosječno 1,6 µg/mL) dana je prosječna doza 580mg ubikvinola koja je u tih pacijenata dignula razinu 6,5 µg/mL, a poboljšanje je uočeno i u efikasnosti rada srca (povećanje ejekcijske frakcije). Očito da određena populacija i te kako dobro reagira na ubikvinol i s nestrpljenjem očekujemo duže studije kod kroničnog zatajenja srca.

Uglavnom, kao i u priči kurkumina, tako je i kod Q10 teško govoriti o apsolutnim prednostima pojedinih formulacija, pogotovo na duže staze. Trebat će još puno neovisnih studija da se jednom zauvijek stavi ad acta pitanje prednosti pojedinih formulacija.

Najduže studije efikasnosti kod zatajenja srca rađene su s uljnom otopinom ubikvinona i to može biti koristan podatak. Koju onda formulaciju odabrati? Koja je dostupna, samo neka doista ima toliko koliko piše (na nivou dodataka prehrani to uvijek ostaje otvoreno pitanje). Neke studije kod kroničnog zatajenja srca su očito napravljene s uljnom otopinom ubikvinona, no odabir drugih formulacija je moguć. Praćenje individualnog povećanja Q10 u krvi je neophodno i u slučaju da porast nije zadovoljavajući moguće je uvesti ubikvinol. Ubikvinol je moguće koristiti i odmah, ali jednako tako vrijedi praćanje porasta Q10 u krvi. Nema te statistike koja bi opravdala izostanak praćenja kod ozbiljnijih stanja.

Koju dozu odabrati? Tu dolazimo do najbolnijeg pitanja. Kod kroničnog zatajenja srca svaka doza ispod 100mg, bila ona reklamirana kao “superiorno raspoloživa” je potpuno besmislena. 300 mg bi bila ispravna doza ali se vraćamo na problem cijene. Moguće je vidjeti individualni porast Q10 u odnosu na dozu, ali realno će doza biti između 100 i 300mg. Koja je ciljna koncentracija u krvi još uvijek nije sigurno. Q-SYMBIO studija je utvrdila razinu od 2 µg/mL na više, više razine su poželjne ali ne postoji trenutni dokaz da tada raste djelotvornost. Najviša sigurna doza koenzima 10 je 1,2 grama dnevno i ona se u praksi rijetko kada prelazi.

Kratki zaključak

Koenzim 10 nije klasičan vitamin i njega tijelo stvara samo. Potreban nam je za stvaranje energije u mitohodrijima a fiziološki djeluje i kao antioksidans. U određenim stanjima ga koristimo kao intervenciju uz lijekove. Najkorisnija je primjena kod zatajenja srca, a doze su ozbiljnije, 3x100mg; eventualno korištenje manjih doza treba pratiti mjerenjem u krvi kako bismo dosegnuli ciljnu razinu od 2 µg/mL. Liječenje statinima može smanjiti njegovu razinu u krvi i ovisno o drugim bolestima te individualnoj procjeni može se suplementirati, tada doze mogu biti manje (100mg).

Q10 je korisno pratiti u krvi kod profesionalnih sportaša i eventualno posegnuti za njim zbog boljih performansi. Q10 može biti jedna od dodatnih strategija kod migrene i neplodnosti. Uzimate li više od 100mg dnevno, obavezno ukupnu dnevnu dozu razdijelite na 2-3 manje doze. Q10 je popularan suplement koji ljudi znaju koristiti po vlastitoj procjeni i trenutnim željama, primjerice kod umora, vježbanja, kozmetičkih razloga ili nekih drugih. Q10 je siguran u klasičnim suplementacijskim dozama čak i ako je osobna procjena bila suvišna ili nepotrebna. Kod pacijenata liječenih varfarinom potrebno je provjeravati protrombinsko vrijeme, no rizik utjecaja je mali.

Postoji puno pristupa poboljšanja apsorpcije Q10. Na kraće staze emulzije mogu biti od prednosti, na duže staze tek treba dokazati realnu prednost takvih suplemenata i prema trenutnim podacima je dvojbena. Ubikvinol, reducirani oblik Q10, potencijalno je koristan kada klasičnim ubikvinonom ne možemo postići dovoljnu razinu, a može biti i prvi odabir. Dugotrajnije studije su potrebne.

O koenzimu Q10 u prirodnoj kozmetici pročitajte u poglavlju zanimljivih aktivnih tvari.

The post Antioksidansi- Q10 first appeared on PLANTAGEA.

Antioksidansi- vitamin C

PG — Mon, 15 Apr 2019 12:50:25 +0000

Razvojem kemije i fiziologije shvatili smo da u ljudsko zdravlje treba intervenirati. Rođen je nepotrebni rat raznolike prehrane i suplementacije, nametanje krivnje kako ničega u hrani nema dovoljno i kako spas ljudske vrste leži u što šarenijoj kutijici. Jesmo li postali mudriji, to samo vrijeme može pokazati. Barem smo shvatili kako postoji vrijeme i sredstvo kada se antioksidansi trebaju koristiti kao intervencija a neke molekule stekle su status lijeka. Druge su bile razvikane, odraz naše vječite potrebe da se uhvatimo nečeg što znamo a debelo ignoriramo ono što ne znamo, da garanciju zdravlja strpamo u jednu jedinu tvar. Priroda nam je opalila suptilni šamar sa znanjem koje smo sami akumulirali. To je dobro. Ako vas katkad ljuti zašto ljudska vrsta stalno nešto preispituje i sumnja, prihvatite to kao dobri dio sebe. Zbog razočaranja u samo jedno pojednostavljeno rješenje uvijek smo samo bili na dobitku.

Egzogeni antioksidansi

Upoznali smo važnije vlastite antioksidanse, upoznali smo kako naš organizam osjeća kada treba povećati obranu organizma. Osim ovih unutrašnjih snaga organizmu treba i pomoć izvana. Možemo ih podijeliti na puno načina, prema kemizmu i djelovanju. Probajmo ih podijeliti na sljedeći način:

antioksidativni vitamini koje sami ne možemo sintetizirati – vitamin C, vitamini E kompleksa (tokoferoli i tokotrienoli), vitamin A (koji ima daleko važnije funkcije od antioksidativnog djelovanja). Oni su kofaktori koji se vežu za proteine ili s njima reagiraju i imaju jasno određenu fiziološku funkciju.
antioksidativne tvari koje sami stvaramo ali ih u nekim situacijama koristimo kao intervenciju. Poznati primjer je alfa-lipoična kiselina.
tvari koje nemaju vitaminsku funkciju ali su se pokazale korisnima. To su najčešće polifenoli, kao što su poznati polifenoli iz zelenog čaja, ili fenolske kiseline, kao što su fenolske kiseline iz artičoke. Ovdje pripadaju i neki sumporni spojevi kao što su već spomenuti glukozinolati.
minerali. Marketing jako voli selen i cink no razmišljanje kako ti metali plutaju i gase štetne prooksidanse je potpuno suludo. Selen ostvaruje svoj utjecaj, primjerice, kao kofaktor glutation peroksidaze.
sintetske molekule – antioksidansi koje koristimo i kao lijek ili suplement. Najpoznatiji primjer je N-acetil-cistein (NAC).

N-acetil cistein (NAC)

Možda vam se čini bizarnim zašto sam odabrao jedan lijek, sintetsku molekulu, prije razvikanog vitamina C. Ima puno razloga. Na više predavanja znao sam susresti posprdni ton oko antioksidativnog djelovanja, čak ih i neki profesori s medicinskog fakulteta spominju kroz pejorativni izraz ortomolekularne medicine, premda je to sasvim zasebna disciplina. Stoga mali podsjetnik – NAC se nalazi na WHO listi esencijalnih lijekova koje svaka država treba imati, iznimno je često korišten lijek i njegov mehanizam farmakološkog djelovanja je gotovo isključivo antioksidativni učinak (1).

NAC je dugo vremena bio najpoznatiji kao lijek mukolitik koji se koristi kod produktivnog kašlja kako bi razrijedio sluz i olakšao iskašljavanje.

NAC ima barem dva mehanizma djelovanja. Jedan je direktni antioksidativni učinak koji sam NAC posjeduje, a drugi se skriva u njegovoj strukturi. N-acetil-cistein, kao što mu ime govori, spoj je octene kiseline i aminokiseline cisteina. U organizmu, iz NAC-a može nastati cistein, kritična aminokiselina u sintezi glutationa. Stoga sam NAC djeluje na povećanje razine glutationa (2). Zbog toga se NAC koristi kod trovanja lijekom paracetamolom u čijem metabolizmu nastaje opasni prooksidans (3). Regenerirajući glutation pomaže uklanjanju tog toksičnog metabolita paracetamola.

Njegova reducirajuća uloga proširila mu je spektar djelovanja – kod raznih infekcija bakterije gotovo redovno grade biofilmove, “gradove” od sluzi. NAC kao i u slučaju sluzi u dišnom sustavu, svojim antioksidativnim, reducirajućim djelovanjem, razgrađuje biofilmove (4) te zbog toga bi bio odlična adjuvantna terapija uz antibiotike, pogotovo kod dišnih infekcija (5) i Helicobacter pylori infekcija želuca (6), a budućnost mu nosi vjerojatno i uporabu kod infekcija mokraćnog mjehura te kod problema infekcija urinarnih katetera (7).

Uobičajene doze jako variraju, od 200mg do gramskih količina. Kao dodatak prehrani NAC je već dugo popularan sam i u kombinaciji s drugim antioksidansima, najčešće u dozi od 600mg, no nesigurni smo oko stvarne koristi njegove dugotrajne primjene. Znamo barem da nije štetan. Osobno, NAC doživljavam kao brzu intervenciju koja ima više kliničko značenje, premda kao dugotrajni suplement-antioksidans može imati smisla, primjerice, u kroničnoj plućnoj opstruktivnoj bolesti (KOPB) (8). Postoje indicije kako može biti koristan suplement kod bolesti poput depresije, bipolarnog poremećaja i post-traumatskog stres sindroma (9). Ovo je sklisko područje i govorimo o suplementaciji uz lijekove i eventualno druge metode. Veliki limit su doze korištene u studijama koje mahome prelaze gramske (2 i više grama) i takva suplementacija nije za samoliječenje.

NAC se koristi i u prevenciji oštećenja bubrega s (radio)kontrastnim sredstvima, premda su samo rezultati konfliktni (10, 11). Ipak, niska cijena NAC-a i njegova relativna sigurnost ga čine racionalnim potencijalnim odabirom.

Zaključak: intervencijski antioksidans s ciljem i više ga doživljavamo kao lijek. Nije štetan, katkad se nalazi i u gotovim kombinacijama s drugim antioksidansima na tržištu.

Alfa lipoična kiselina

Da, još jednu molekulu ćemo proći prije nego dođemo do vitamina C. Alfa lipoičnu kiselinu sami stvaramo iz oktanske kiseline, masne kiseline od osam ugljikovih atoma, u seriji reakciji koja uključuje i S-adenozil-metionin. Alfa lipoična kiselina se stvara jer je potrebna kao kofaktor nekoliko ključnih enzima, poput piruvat dehidrogenaze i alfa-ketoglutarat dehidrogenaze koji sudjeluju u razgradnji šećera i dobivanja energije (12). Većina alfa lipoične kiseline je vezana za proteine no njihovom razgradnjom ili djelovanjem specifičnih enzima dolazi u slobodnoj formi (13).

Fiziološka funkcija alfa lipočne kiseline prikazana je na sljedećoj slici: ona služi u procesu razgradnje šećera glukoze preko piruvične kiseline sve do ugljičnog dioksida i octene kiseline. tom procesu nastaje NADH, tvar koja nam između ostalog služi kao reducens za regeneraciju vlastitog antioksidansa glutationa.

Kao suplement popularna je desetljećima, a službena medicina kod nas se samo prije 10-15 godina ismijavala s njom. Danas je ona službeni lijek koji se u dozi od 600mg dnevno koristi u prevenciji dijabetičke neuropatije (14, 15) i o njoj drže predavanja i oni koji su ju ismijavali. Oprostit ćemo; bitno da medicina napreduje u vizijama i intervencijama.

Razumijemo njenu jasnu indikaciju, no kako alfa lipoična kiselina djeluje? Dio alfa lipoične kiseline može se pretvoriti u dihidro-alfa-lipoičnu kiselinu (DHLA). Ona je sama, zbog slobodnih -SH skupina koje smo već susreli kod glutationa, tvar koja reducira prooksidanse (16). Tako smo neko vrijeme objašnjavali mehanizam djelovanja alfa lipoične kiseline sve dok nismo uvidjeli kako je razina DHLA niska, kako je ta molekula reaktivna i kako je vjerojatno vezana za proteine. Potom smo uvidjeli kako, slično glukozinolatima, alfa lipoična kiselina može aktivirati Nrf-2 i povećati obim vlastite obrane (17, 18). U gotovo filmskom obratu molekula antioksidans postala je iz antioksidansa tvar koja potiče vlastite antioksidanse, vrlo slično N-acetil-cisteinu i glukozinolatima. Bitno je opaziti – jedno je fiziološka funkcija alfa lipoične kiseline kao kofaktora enzima, drugo je nivo farmakološke intervencije dozama koje ne možemo postignuti prehranom. Sličnu priču imat ćemo i kod vitamina C.

Alfa lipoična kiselina je prije svega antioksidans dijabetičara, u studijama ona sama može smanjiti HbA1C, marker dobre kontrole dijabetesa premda zaista ne možemo govoriti o spektakularnom efektu na razinu glukoze u odnosu na lijekove (19, 20). No, primjenom u prevenciji napravili smo ogroman iskorak i prvi put susrećemo da medicina daje jedan antioksidans, odnosno induktor vlastitih antioksidansa, u prevenciju komplikacija dijabetesa. Pohvalno. Katkad ju naravno znaju uzimati i zdravi ljudi, neko vrijeme je bila reklamirana kao izvor dugovječnosti kao i resveratrol, budimo uvijek skeptični prema tome.

Neko je vrijeme bila popularna kao i kao kelator teških metala (21). Doista, alfa lipoična kiselina to može raditi no ostaje puno pitanja oko namjere i stvarne potrebe i vjerojatno je samo protektor-antioksidans koji korigira oksidativna oštećenja izazvana teškim metalima, s određenim dvojbama oko same koristi (22).

Kod alfa lipoične kiseline stvar komplicira njena kemija. Ona postoji u dva oblika u 3D prostoru, kao S-alfa lipoična (S-ALA) i kao R-alfa lipoična kiselna (R-ALA). U našem organizmu nastaje isključivo R-ALA i jedino je ona biološki aktivna (12). Znatan dio alfa lipoične kiseline na tržištu je sintetska što znači da u reakciji nastaje i S-ALA i R-ALA. Ovu smjesu zovemo racemična smjesa ili racemična ALA. Većina pripravaka na tržištu, rekao bih na žalost i lijekova, je ova racemična smjesa. To znači da od 600mg, gotovo 300mg je alfa lipoična kiselina koja nam nije iskoristiva. Premda je opisano da S-ALA može pomoći raspoloživosti R-ALA, S-ALA i smeta biološko djelovanje R-ALA. (23, 24, 25). Tek će buduća ispitivanja potvrditi jasne prednosti R-ALA. Srećom, postoje i pripravci čiste R-ALA, obično u obliku natrijeve soli. To su i najbolji tipovi pripravaka i lijekova. Pogađate da ih je malo na tržištu kod nas.

Zaključak: Premda vam neće škoditi, ostaje pitanje da li biste sami posegnuli za alfa lipoičnom kiselinom kao antioksidansom bez veće medicinske potrebe. Obavezni je antioksidans dijabetičara te pametan odabir kod metaboličkog sindroma, pogotovo kod ljudi na režimu smanjenja tjelesne mase. Makularna degeneracija, suho oko i sindrom gorućih usta također su mjesto intervencije, ali kako se radi o bolestima upitajte za savjet. Kao i NAC, alfa lipoična kiselina manje je namijenjena samoliječenju. U uobičajenim dozama od 600mg neće negativno utjecati na korisne minerale kao kelator (cink, selen).

Glutation

Ovo će biti najkraće opisani antioksidans. Glutation, već smo rekli, stvaramo sami i naš je glavni antioksidans. Još se davno postavilo pitanje zašto onda ne bi uzimali dodatno reducirani glutation? Glavni problem je bioraspoloživost.

Još 1992. godine utvrdili smo kako čak 3 grama reduciranog glutationa ne dovodi do povišenja glutationa u krvi (26). Razlog – gama-glutamil transferaza, enzim prisutan u jetri, ga vjerojatno razgrađuje. Postoje studije kako oralni glutation ipak može smanjiti nuspojave nekih lijekova protiv tumora (oksaliplatin, cisplatin…) (27, 28, 29) ali o takvoj primijenjenoj temi posebno ćemo se fokusirati i ne znamo da li bi N-acetil cistein kao prekursor glutationa imao isto djelovanje i koliko vrijedi takva strategija. Na koncu, oralna suplementacija od 1 grama glutationa, koja i prelazi marketinške sugestije, nije pokazala učinak na markere oksidativnog stresa u ljudi (30). Bez obzira na to, glutation se i dalje prodaje kao suplement, kod nas je manje prisutan. Jedino rješenje je sublingvalni glutation koji je pokazao bolju bioraspoloživost (31), ali ostaje pitanje da li to ima ikakav realni efekt u ljudima. Ako ga iz nekog razloga preferirate, barem znamo da je siguran.

Vitamin C (askorbinska kiselina)

Eto nam konačno kralja među antioksidansima o kojem su napisane cijele knjige. 1753. godine škotski liječnik James Lind objavio je legendarni rad Treatise on the Scurvy u kojem je opisao, za ono doba, nevjerojatno domišljato randomizirano kliničko istraživanje na mornarima. Grupama mornara oboljelim od skorbuta, bolesti manjka vitamina C zbog prehrane konzerviranom hranom, davao je:

sok ječma,
cider (alkoholno piće jabuka),
sumpornu kiselinu,
ocat
dvije naranče i limun,
morsku vodu.

Puni i brzi oporavak imala je grupa koja je dobila u prehrani naranče i limun. Lind nije postavio hipotezu vitamina već je sumnjao u neki problem „kiselina“, otuda i kiseline u ispitivanju. Čista empirija je tek puno kasnije detaljno objašnjena.

Vitamin C često doživljavamo samo kao antioksidans koji trči po organizmu i hvata prooksidanse. On ima daleko strukturiraniju biokemijsku funkciju. Kao pravi vitamin kofaktor je nekoliko enzima:

prolil-3 hidroksilaze, prolil-4 hidroksilaze i lizil hidroksilaze. Oni oksidiraju aminokiseline prolin i lizin a taj je proces neophodan u biosintezi raznih kolagena te C1q proteinu komplementa, proteinu koji je važan dio imunološkog sustava. Kao kofaktor ovi enzimi koriste i željezo. Simptomi skorbuta – krvarenje iz desni, kožne manifestacije i bolesti drugih vezivnih tkiva te smanjena imunološka obrana mogu se objasniti upravo zbog manjka djelovanja ovih enzima.
4-hidroksifenil piruvat dioksigenaze koja sudjeluje u razgradnji aminokiseline tirozina.
dopamin-beta monooksigenaza koji učestvuje u biosintezi adrenalina i noradrenalina iz dopamina. Kao kofaktor ovaj enzim koristi i bakar. Kako su adrenalin i noradrenalin vrlo bitni u aktivnosti, dio simptoma skorbuta („lijenost“, usporenost, nemotiviranost) mogu se objasniti manjkom ovih važnih neurotransmitera.
6-N-trimetil-L-lizin hidroksilaze i gama-butirobetain hidroksilaze koji sudjeluju u biosintezi karnitina. Karnitin je važan faktor u razgradnji masnih kiselina i dobivanju energije. Kao kofaktor ovi enzimi koriste željezo.
peptidilglicin alfa-amidirajuća monoksigenaza koja modificira neke peptidne hormone. Kao kofaktor koristi bakar.

Dakle, vitamin C nije samo antioksidans već i normalni faktor aktivnosti enzima koji su čovjeku bitni svaki dan (Handbook of Vitamins and Minerals, 4th Edition, CRC Press).

Velike kontroverze oko stvarnih potreba za vitaminom C traju i dan danas. Čovjek i primati, zamorci i znatan dio riba su primjeri vrsta koje su izgubile enzim L-gulonolakton oksidazu, enzim kojim se dio glukoze pretvara u vitamin C. Znatan dio vrsta je sačuvao ovaj enzim. U starim ispitivanjima u eksperimentalnih životinja pokazalo se kako svinja sintetizira 10mg/kg vitamina C, a štakor 200mg/kg. Na osnovu tih podataka Linus Pauling je tvrdio kako čovjeku trebaju gramske doze vitamina C dnevno. Istina je ipak skromnija. U čovjeka oko 5-15g glukoze se preusmjeruje u gulonsku kiselinu, smjer u metabolizmu koji vodi u sintezu vitamina C, a u eksperimentalnih životinja tek oko 1% ovog puta vodi u stvaranje vitamina C. To znači da bi čovjek trebao oko 50-150mg vitamina C dnevno (minimalno). Ispitivanja na životinjama koje ne mogu stvarati vitamin C pokazuju sličan trend (Handbook of Vitamins and Minerals, 4th Edition, CRC Press). Prema National Institues of Health, preporučen unos za odraslog muškarca iznosi 90 mg, žene 75mg, u trudnoći 85 mg a tijekom dojenja 120 mg. Izrijekom se i navodi kako pušači trebaju 35mg dnevno više. Djeca 0-6 mjeseci trebaju 40mg, 7-12 mjeseci 50 mg, 1-3 godine 15 mg, 4-8 godina 25 mg, 9-13 godina 45 mg, 14-18 godina muškarci 75 mg a žene 65 mg. Maksimalni dnevni unos (ovdje govorimo o uzimanju suplemenata) ne bi trebao prelaziti 2g dnevno.

Zbog čega nam treba relativno malo vitamina C? Jer ga možemo regenerirati. Postoji poseban enzim, glutation ovisna dihidroaskorbat reduktaza, koja to radi. U tom procesu trošimo glutation, a glutation ćemo pak reducirati uz pomoć NADH što smo već upoznali u prvom dijelu priče o vlastitim antioksidansima. Pogledajmo kako to izgleda, a ovaj ples antioksidansa još ćemo proširiti u trećem dijelu.

Unos vitamina C je jednostavno neophodan za život i ovdje ne govorimo o domeni prevencije bolesti, to je zahtjev naše fiziologije. To naglašavam i zbog onkologa koji ponekad brane suplementaciju vitamina C čak i u RDA dozama. To njet radit, prosim vas.

Svježe voće i povrće glavni je izvor vitamina C u prehrani, od tuda i pitanje „da li jedete pet komada povrća i voća na dan“ bez obzira na strahovitu nespretnost i relativnost tog pitanja. Taj izvor je i pitanje zabuna.

Krenimo od kraja. Velika meta analiza pokazala je kako vitamin C iz prirodnih izvora, a ne suplementacijski vitamin C smanjuje rizik koronarnih bolesti (32). Ima u tome velike logike. Svježe voće i povrće je sve samo ne kapsulica vitamina C, ona su bogata drugim antioksidativnim molekulama poput polifenola i karotenoida, izvor su vlakana i utječu na acidobaznu ravnotežu organizma. Stoga su prirodni izvori dobar odabir jer se radi o koktelu a ne izoliranoj molekuli. Prospektivne studije su kontradiktorne i neke ukazuju na manji rizik, a neke ne pokazuju takav pozitivni trend (33, 34, 35, 36, 37). U placebo kontroliranim velikim suplementacijskim studijama još više se gubi statistička značajnost i u njima nismo vidjeli smanjen pobol ili smrtnost od krvožilnih bolesti (38, 39, 40).

Ista je priča s prevencijom tumora. Premda neke studije pokazuju smanjenje pobola od nekih tumora, dio njih, pogotovo placebo kontroliranih, to ne pokazuje. Velika studija s preko 80 000 ispitanica pokazuje kako unos od prosječno 205 mg vitamina C kroz hranu (važna opaska opet) smanjuje rizik od karcinoma dojke u žena s obiteljskom povijesti karcinoma dojke i to za čak 63% ali opet govorimo i prehrani a ne suplementaciji što je vrlo bitno (41). U slavnoj francuskoj SU.VI.MAX studiji smanjenje rizika opaženo je samo u muškaraca (40). Druge dugogodišnje studije nisu utvrdile smanjenje rizika (42, 43, 44, 45).

Zimske dišne infekcije su i dan danas u glavama ljudi mjesto prevencije vitaminom C zbog studije Linus Paulinga (46) premda se pokazalo kako vitamin C ne smanjuje rizik od poboljevanja, osim u ekstremnim skupinama kao vojnici i teški fizički radnici (47). U međuvremenu smo naučili kako je pametniji vitamin D u ovom kontekstu ali vitamin D je pak priča za sebe.

Glavni je problem u studijama vitamina– kako raditi višegodišnju studiju kada se navike čovjeka mijenjaju i teško je kontrolirati svakodnevni unos kroz prehranu, to bi bila diktatura na osobnoj razini. Praćenje i mjerenje razine vitamina C u krvi svih ispitanika je logistički teško i nije nemoguće da zbog tih razloga nije pokazan veći uspjeh.

Zasebno je poglavlje pokušaj liječenja zloćudnih tumora vitaminom C. Još sedamdesetih godina studije su pokazale mogući povoljan učinak (48, 49), dok s druge strane ispitivanja Mayo klinike nisu pokazale učinak na preživljavanje pacijenata (50). Danas smo svjesni razloga. Prva studija uključivala je kombinaciju oralne i intravenske terapije, dok je studija Mayo klinike bila samo oralna terapija. Čak i s visokim oralnim dozama ne mogu se postići koncentracije u krvi veće od 220 mikromola/L, dok intravenskom terapijom mogu se dostići koncentracije od 26 000 mikromola/L (51). Kod intravenskog vitamina C u tim dozama treba potpuno preokrenuti način razmišljanja. U tako visokim dozama vitamin C je prooksidans koji u tumorskim tkivima diže razinu vodikovog peroksida te vjerojatno na taj način ubija stanice tumora. Vitamin C kao fiziološki vitamin C i vitamin C kao mogući intravenski lijek su dijametralno suprotnog djelovanja.

Za sada, ostaju nam kvalitetno opisani case reporti. Jedan od najboljih i koji je rađen prema svim standardima uključuje primjer na kojem možemo puno naučiti (51). 1995 godine pacijentica stara 51 godine zaprimljena je u bolnicu s karcinomom bubrega. Radiološkim pretragama nisu nađene metastaze. Nakon odstranjivana cijelog bubrega pacijentica je upućena kući. Na kontroli u ožujku 1996. godine utvrđene su višestruke metastaze s progresijom vidljivom i u studenom 1996. Pacijentica je, upoznata sa situacijom i prisebnog stava odbila kemoterapiju (koja i nije davala puno izgleda) te se odlučila na intravensku terapiju vitaminom C, 65g dva puta tjedno kroz deset mjeseci. U lipnju 1997. godine metastaza više nije bilo i pacijentica je živjela normalno sve do 2001. godine (što je iznimno puno za tu dijagnozu) kada joj je na plućima dijagnosticiran karcinom ne-malih stanica (pacijentica je bila kronični pušač). I ovog puta su se liječnici i pacijentica odlučili na terapiju vitaminom C, no ovog puta nije bilo uspjeha i pacijentica je usprkos kontinuiranoj terapiji umrla u listopadu 2002. godine. Iz ovog smo naučili puno – kako doze moraju biti velike i intravenske, kako je pitanje efikasnosti pitanje sreće, odnosno kako će individualno pojedini tip tumora odgovarati na terapiju. Pacijentica je razvila dva tipa tumora, jedan koji je u potpunosti i neočekivano odlično odgovarao na terapiju i drugi koji nije i od kojeg je preminula. Baš kao i u slučaju kemoterapije, ništa novog.

Danas znamo kako ekspresija pojedinih gena poput transportera za vitamin C može diktirati odgovor na vitamin C. I važna opaska – ovo nije za samoliječenje niti za igranje. Ovo je posao specijaliste i nikog drugog.

“Case report” nisu vodilja za terapiju drugih ali otvaraju i etička pitanja. Tko bi financirao istraživanja ovakve molekule koju je nemoguće patentirati? Nitko, a javna zdravstva imaju svoja druga tašta i politička pitanja, na žalost. Koliko bi takva terapija, možda i adjuvantno, mogla značiti kod novih klasa poput „check point“ inhibitora koji „dižu kočnicu“ s imunog sustava i koji su ipak revolucionarniji od klasične kemoterapije, barem u mehanizmu djelovanja? I koliko bi se kliničara, na koncu, usudilo raditi van smjernica? Koliko bi rodbine imalo već angažirane odvjetnike ako ne uspije – danas se priča protiv liječnika i medicinskog sustava a malo se govori o nasilju pacijenata (manjine ali bolne manjine) nad liječnicima u svakom smislu. Malo je odgovora. Svi smo krivi.

Vitamin C je pun kontroverzi i u drugim aspektima, srećom manje bolnih i zabavnih s aspekta “dr. Marketinga”. Kao i kod kurkumina postavlja se pitanje njegove bioraspoloživosti. Generalno, vitamin C nema veći problem s bioraspoloživosti. Studije isto tako pokazuju kako sintetski i prirodni vitamin C iz hrane su jednako bioraspoloživi, no ne zaboravite – „buket“ drugih nutritivnih tvari iz namirnica bogatih vitaminom C donosi svoje prednosti (52).

No osmišljeni su različiti drugi oblici. Soli askorbinske kiseline, među kojima su natrij i kalij askorbat, silno su popularni u internet svijetu već nekoliko godina. Njihova prednost je blaga alkalnost, pa teoretski mogu biti bolji kod pacijenata koji imaju želučane tegobe poput GERB-a i gastritisa (premda nema fokusiranih studija u tom smjeru). Znaju se hvaliti povećanom bioraspoloživosti, no za tako nešto nedostaje studija. Birate li, ja bih radije odabrao kalij askorbat pogotovo kod ljudi koji jedu dosta slane hrane i koji moraju paziti na unos natrija.

Miješanje soda bikarbone i vitamina C je kućni način spravljanja natrij askorbata. Da baš natrij askorbat liječi rak je naravno izmišljotina web marketinga. U tu klasu pripada i komercijalni naziv “Ester-C” koji je kalcijeva sol askorbinske kiseline s treonatom. Premda se prodaje kao „superiorno bioraspoloživ“ studije pokazuju da se puno ne razlikuje od klasičnog vitamina C (53) premda pokazuje oko 50% veću razinu u leukocitima i duže vrijeme boravka u njima (54).

Ostaje dvojba oko fiziološkog značenja ovog podatka. Naziv „ester C“ ne treba brkati s pravim esterima vitamina C – askorbil-palimitatom primjerice, gdje je vitamin C esterificiran (spojen) s masnom kiselinom (palmitinskom). I kod ove starije generacije, pravi esteri vitamina C ne pokazuju superioran profil bioraspoloživosti (55).

Vitamin C s bioflavonoidima (o kojima će kasnije biti riječ) su isto popularni. Studije su vrlo kontradiktorne, neke pokazuju bolju bioraspoloživost, oko 35% (56), neke istu bioraspoloživost u odnosu na čisti vitamin C (57). Opći je zaključak kako vjerojatno nema znatne razlike (58) premda su meni osobno suplementi vitamina C s flavonoidima dragi.

Potom je tu i liposomski vitamin C koji neki čak i izrađuju i kućnim uvjetima, najčešće s lecitinom. Studije pokazuju moguću bolju bioraspoloživost (59), ali su same razlike u studiji neimpresivne. Oduševljenje liposomskim, lecitinskim vitaminom C može biti i zbog zbog lecitina koji je, ne zaboravite, popularan suplement za bolje učenje i zdravlje probavnog sustava.

Zaključak cijele priče – vjerojatno ne postoji superiorno bioraspoloživ vitamin C osim u marketingu a ako i postoji ostaje otvoreno pitanje razlike u fiziološkoj efikasnosti. Svakako nećemo nikada dostići, barem ne sadašnjom tehnologijom, oralni vitamin C koji će dosegnuti intravenski. Potpuno logično. To niti ne želimo jer je tada vitamin C prooksidans. No ako imate nekog svojeg favorita, slobodno ga uzimajte.

Ostaje i pitanje vitamina C s vremenskim otpuštanjem. Očito postoji zasićenje i limit vitamina C u krvi neovisno o oralnoj dozi, stoga je bila logika – neka polako ulazi u krvotok i neka ga stalno bude dosta, a ne da ga odjednom bude puno pa ništa. Pristup je hvale vrijedan no u dvije studije nije se pokazala razlika u razini vitamina C u plazmi u ljudi (60, 61). Njegova praktična korist je potpuno nejasna i vjerojatno nije potkrijepljena evolucijom (ljudi imaju obroke a ne kontinuirano hranjenje).

Hrana bogata vitaminom C je svježe voće i povrće i obično se radi o nekoliko desetaka miligrama na 100 grama. Strahovito je teško raditi usporedbe jer su dostupne tablice ipak samo prosječne vrijednosti koje ovise o mjestu rasta i vremenu branja te skladištenju. Neke namirnice sadrže toliko vitamina C da ih faktički koristimo za suplementiranje umjesto sintetskog vitamina C. Sadržaj vitamina C u njima prelazi nekoliko stotina miligrama do čak gramskih količina na 100g.

Sok pasjeg (vučjeg) trna (ne ulje) polako je postao vrijedan izvor prirodnog vitamina C kojeg ozbiljniji proizvođači znaju i određivati, a uz to sadrži i koktel drugih antioksidansa poput karotenoida.

Razne vrste šipka (Rosa sp.), odnosno ploda šipka isto sadrže dosta vitamina C no od njega mahom radimo čaj, a sadržaj vitamina C u njemu jako varira.

Acerola (Malpighia emarginata) je desetljećima izvor prirodnog vitamina C no iskreno nju nalazite mahom kao ekstrakt. Tu dolazimo do problema. U šarenim kutijicama znate naći ekstrakt šipka ili acerole s toliko i toliko vitamina C i to prihvaćate zdravo za gotovo. Mene je prije štogod godina šokirao jedan certifikat ekstrakta šipka s preko 50% vitamina C. Na njemu je pisalo: „zbog varijacije prirodnog materijala, do željenog udjela vitamina C može biti dodan USP (sintetski) vitamin C“. Taj podatak naravno ne piše na finalnom proizvodu. OK, to su identične molekule, ali je to prijevara. Onda je jeftinije kupiti sintetski bar je opravdano jeftin. I da, bez brige, to rade i „ugledni“.

Kod nas je neko vrijeme popularan i camu camu (Myrciaria dubia) prah ploda. Sadržaj vitamina C obično prelazi 1 gram na 100 grama što je doista puno.

Terminalia ferdinandiana je australska biljka čiji plod sadrži najmanje duplo više vitamina C u odnosu na camu camu i nema sumnje da će ju jednog dana marketing iskoristiti.

I na kraju, zadnje pitanje koje mnogi postavljaju. Da li grijanje/kuhanje uništava vitamin C? Da, ali manje no što ljudi misle. Mi znamo da je vitamin C nestabilan na povišenoj temperaturi, no u povrću i voću vitamin C štite i druge prirodne antioksidativne molekule. Pet minuta kuhanja na pari smanjuje udio vitamina C u špinatu i brokuli za samo 14,3 i 11,1%, dok kuhanje u vodi uništava više, 54,6 i 50,5% (62). To je puno ali manje no što ljudi očekuju. Kuhanje u vodi dodatno smanjuje vitamin C jer „bježi“ u vodu. Naravno, brojke nisu jednostavne – puno faktora utječe, uključujući i način rezanja (63), ali postoji fino pravilo – veći komadi, kuhanje na pari i kuhanje kraće vrijeme smanjuje gubitak vitamina C. To je bitan podatak kod ljudi koji iz određenih razloga izbjegavaju sirovu hranu.

Konačni zaključak: Vratimo se na početak. Vitamin C nam je neophodan. To što studije nisu pokazale veći uspjeh smanjenja rizika od nastanka kardiometaboličkih bolesti i tumora NE znači da nam vitamin C nije potreban, dapače. Očito je unos vitamina C prehranom najpametniji odabir i studije to potvrđuju. Ukoliko ne unosimo kroz neki period dovoljno takvih namirnica i suplementacija može biti pametan odabir, a u toj suplementaciji nema razloga prelaziti par stotina miligrama dnevno, sve do 2 grama ako baš inzistiramo. Kontinuirana suplementacija u preporučenim dozama očito nije štetna. To smo mogli znati možda i bez više stotina tisuća ispitanika, ali ipak smo i puno naučili o fiziologiji – ne postoji jedna tvar koja garantira zdravlje. Pa bio to kralj svih vitamina.

O vitaminu C u prirodnoj kozmetici pročitajte u poglavljima o spravljanju macerata i zanimljivim aktivnim tvarima.

The post Antioksidansi- vitamin C first appeared on PLANTAGEA.

Antioksidansi- početak

PG — Mon, 15 Apr 2019 08:26:46 +0000

Nekoć davno naša je planeta bila fino uljuđena dama, bez kisika, u čistoj reduktivnoj, anaerobnoj atmosferi bez slobodnih kisikovih radikala. Običan čavao nije mogao zahrđati a vesela bića nisu znala što s tumori, doduše, vjerojatno nije ni bilo bića s više od jedne stanice.

I tada su došle one – cijanobakterije i milijunima godina kontinuirano trovale našu Zemlju kisikom. Ako pijete spirulinu, marketinški najpoznatiju cijanobakteriju, opsujte ju zbog toga. Neko vrijeme je taj kisik proždirala masa željeza i drugih atoma, a potom je nepovratno zatrovao atmosferu. Najveće ikada izumiranje na Zemlji je započelo (1), a kao posljedica nastao je i ovaj dvonožac, autor ovog teksta čiji metabolizam dekadentno izgara organske molekule u struji kisika poput ruskog dizelaša iz sedamdesetih. Sve životinje kao i autor teksta potpisale su pakt s kisikovim vragom.

Dubokih evolucijskih korijena iz pristojne dame – anaerobne Zemlje naše stanice su morale sačuvati taj nekadašnji raj kako znaju i umiju. Nastali su antioksidansi. Od tada naše stanice žive u freudovskoj unutrašnjoj suprotnosti – prooksidansi nam daju možda čak i duži život a svakako energiju, a antioksidansi nas štite da bi uopće živjeli. Onda je došao marketing i sve je, kak’ bi rekli stari Zagrepčani, otišlo vrit.

Na jednom skupu, stručnom i bodovanom predavanju za medicinske djelatnike, predavanje o antioksidansima je završilo zaključkom kako oni trebaju biti u smeđoj bočici. Od svih kontroverzi, konkretnih i ciljanih primjena – na kraju im se servira takav zaključak. Sve dok je toga, nema napretka.

Kisik i prooksidansi, slobodni radikali i oni koji to nisu

Život u kisikovoj atmosferi donio nam je niz pogodnosti, a to je prije svega obogaćenija biokemija života i relativno uspješan način stvaranja energije oksidacijom, spajanjem kisika s drugim molekulama. To ima svoju cijenu. Tijekom običnog procesa metabolizma nastaju tzv. reaktivne kisikove specije (eng. reactive oxygen species – ROS). Većina oksidativnog metabolizma odvija se u mitohondrijima, mali organelama koje su nastala davnim spajanjem nas i bakterija. Unutar respiratornog lanca odvija se konačna oksidacija i proizvodnje golemih količina energije.

Šećeri koje pojedete ili stvorite sami, višak mnogih aminokiselina i znatnog broja masnih kiselina iz masti ćemo sasvim uspješno sagoriti uz pomoć kisika. O detaljima toga ne bih puno gnjavio. Bitno je istaknuti – gotovo 1-2% kisika kojeg procesiramo pretvorimo u reaktivne kisikove specije (ROS) (2). To je strahovito puno. Njih dijelimo u dvije skupine – radikale i neradikale i mogu nastati reakcijom kisika tijekom metabolizma s drugim atomima, mahom ugljikom, željezom i dušikom (3).

Radikali	Ne-radikali
superoksid O2-	peroksid H2O2
hidroksil OH -	lipid peroksid LOOH
singlet kisik O -	hipoklorit HOCl
hidroperoksil HOO	feril ion Fe4+O
peroksil ROO -	perferil ion Fe5+O
alkoksil RO -	peroksinitrit ONOOH
dušikov oksid NO -

Idemo srušiti mit broj jedan – nisu samo slobodni radikali opasni. Kemijska definicija slobodnog radikala uključuje slobodan elektron no isto tako mogu biti opasne i druge molekule koje nisu slobodni radikali. Stoga je naziv ROS koji ćemo koristiti precizniji u kemijskom smislu. Glavni problem organizma je kako uspješno svaki dan oksidirati radi dobivanja energije a ne oštetiti vitalne molekule poput DNA, RNA, proteina te raznih lipida (masnoća) u staničnim membranama. Zato su evolucijski i nastali antioksidansi.

Koja je posljedica ROS-ova odnosno prooksidansa? Oštećivanje DNA primjerice vodi u mutacije (4). Na to smo odavno evolucijski računali i stvorili smo ogromnu mašineriju popravka DNA (5), no ako ne uspijemo jedna od mnogih mutacija mogu voditi u potencijalni nastanak tumora (6, 7).

Spontanom oksidacijom kolesterola u LDL proteinima započinje opasna kaskada aktivacije upale u krvnim žilama (8, 9). Od tuda pomalo mit da je povišen kolesterol opasan. Istina je ta da povišen kolesterol može značiti povišen LDL kolesterol, a povišen LDL kolesterol može značiti povišen oksidirani kolesterol u LDL česticama. Zato su i pušači posebno ugroženiji od onih koji nisu (10). Pitate li prosječnog medicinskog djelatnika cijelo znanje iza povišene razine kolesterola se debelo ignorira premda su u proces nastanka krvožilnih bolesti debelo uključeni prooksidansi ROS-ovi (11, 12).

Smrt mita o antioksidansima i dobre strane oksidansa

Zvučalo je tako logično – ako smanjimo stupanj oštećenja molekula od strane ROS-ova imamo šansu život živjeti duže i bit ćemo ljepši, svježiji… Najpoznatiji proponent takve teorije je bio nobelovac Linus Pauling. Nemamo što zamjeriti. Ili ipak imamo? 2013. godine izašao je odličan članak, jedan od boljih u povijesti znanstvenog novinarstva, pod nazivom „The Myth of Antioxidants“. Autorica Melinda Wenner Moyer iznosi i dio intimne priče istraživača Arian Richardsona koji je proučavao koliko kraće žive miševi kojima se „isključe“ neki od antioksidativnih enzima. „Gledao sam te proklete krivulje životnog vijeka i nije bilo nikakve razlike“ (u odnosu na one zdrave koji su imali normalno aktivne te enzime).

Nakon Linus Paulinga jedna po jedna kula od karata zvana antioksidansi-suplementi je padala – u slavnoj studiji kod pušača beta-karoten je znatno povećavao rizik karcinoma (13), a znatan broj velikih studija nisu pokazale neku posebnu korist antioksidansa u zaštiti od različitih tipova bolesti uključujući tumore, metaboličke i krvožilne bolesti (14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). Nešto je bilo trulo u pojednostavljenoj ideji nasumične suplementacije antioksidansa kao garancije dugog zdravog života. Priču je trebalo iznova proučiti i napisati. Glavne zamjerke ovakvim studijama su sljedeće – odabir ispitanika; osim ideje pušača slabo su odabirane doista kritične studije, primjerice dijabetičari; činjenica da je trebalo pratiti one koji doista imaju nutritivni manjak, što je iznimno teško za veliku studiju.

Najprije smo morali shvatiti prednosti ROS-ova i prooksidansa. Idemo pogledati prvu korist. Bez slobodnih radikala nema obrane od opasnih mikroorganizama. Stanice poput neutrofila, vrlo važne za obranu od primjerice bakterijskih infekcija, u kontaktu s opasnom bakterijom prolaze nešto što nazivamo „oxidative burst“ iliti pravu eksploziju nastanka ROS-ova, oksidansa. Vodikov superoksid, peroksid, čak i ono što poznajemo po nazivom „varikina“ nastaje u njima (24). Razlog? Mikrodezinfekcija. Znatan broj opasnih bakterija vrlo je osjetljiv na oksidanse, daleko više od naših stanica. Kada budete sljedeći put šmrcali i kašljali od prehlade zamislite milijune malih dezinfekcijskih radnika, a sve zahvaljujući vlastitom oksidativnom „domestosu“ (P.S. nemojte ga piti, opasan je, neutrofili to znaju izvesti na mikrolokalnoj razini, a vi ne znate).

Priča oko ROS-ova i imunološkog sustava jasna je kao dan. Puno teže pitanje kod antioksidansa-prooksidansa bilo je pitanje sporta i fizičke aktivnosti. To je zdravo, zar ne? Šipak je zdravo. Postotak slobodnih radikala i drugih ROS-ova ovisi o stupnju izgaranja i stvaranja energije u mitohondrijima. Pa ako planinarite cijeli dan kako i sam volim, broj ROS-ova raste proporcionalno aktivnosti mitohondrija. Organizam je ugroženiji – pogotovo ako imamo uvijek istu razinu antioksidansa dostupno. Naizgled bi tajna dugog života bilo dugotrajno gledanje turskih sapunica. Nešto ipak nije u redu s tom teorijom jer je broj studija koje povezuju zdravlje krvožilnog sustava i redovitu tjelesnu aktivnost prevelik da bi stao u suvislo citiranje (25, 26).

Drugi problem je umjerenost u jelu. Kalorijska restrikcija, što znači skromnije jedenje pozitivno utječe na zdravlje krvožilnog sustava (27, 28). Svjesni smo kako kalorijska restrikcija djeluje na povećanje ROS-ova u mitohondriju, pa kako je moguće da je onda to pozitivna životna navika koja produžuje život? Prije nego zalegnemo sa ogromnim sendvičem pred turske sapunice, naučili smo jedan paradoks. Povećanje ROS-ova u mitohondriju, a fizička aktivnost/sport i umjereno jedenje/kalorijska restrikcija su najpoznatiji realni primjeri, dovodi do aktivacije zaštite što je opisano u odličnom preglednom radu kojeg sugeriram pročitati (29). Zanimljivo, suplementacija vitaminom C umanjuje pozitivne efekt ako se uzimaju kod tjelovježbe (30), premda to NE znači da normalne razine antioksidansa u hrani nisu dobre i da neke tipične intervencije poput koenzima 10 u sportaša nisu smislene. Drugim riječima, povećanje oksidansa dovodi do aktivacije zaštitnih mehanizama koje u daleko većoj mjeri štite organizam od ROS-ova. Time smo pomirili paradoks – zaštita antioksidansima je potrebna ali i zdrava mjera prooksidansa, pogotovo nastalih u vlastitom mitohondrijskom metabolizmu, je neophodna da se održava zdravi tonus zaštite od oksidansa. Pa koje su to zaštitne mjere?

Endogena zaštita organizma

Kad kažemo antioksidans obično zamišljamo šarenu kapsulicu iz ljekarne. Prvo treba znati da mi imamo svoju vlastiti unutrašnju ljekarnu i dapače, ona je monumentalno velika u odnosu na suplemente koje pijemo. Prva razina su tzv. enzimi direktne zaštite. To su enzimi koji direktno mogu inaktivirati (uništiti) neke ROS-ove. Tako katalaza razgrađuje vodikov peroksid a superoksid dismutaza razgrađuje superoksid, a i peroksid i superoksid nastaju u oksidacijskim reakcijama u nama. Na taj način, prije no naprave štetu na nekoj važnoj molekuli kao DNA ili polinezasićenoj masnoj kiselini, budu uništene. Međutim, katalaza kao enzim nije dostupna svugdje te u mitohondrijima mora biti prisutna dodatna obrana. To je glutation i glutation peroksidaza sustav (31). Glutation peroksidaza može inaktivirati vrlo opasne ROS molekule koristeći glutation. Glutation je važna organska molekula koju sami stvaramo iz tri aminokiseline – glicina, glutamina i cisteina. Pod uvjetom da ih unosimo dovoljno prehranom, što uključuje i dovoljno cisteina koji je najkritičnija aminokiselina, organizam stvara dovoljno glutationa. Mehanizam djelovanja glutationa je jednostavan:

glutation ima slobodnu -SH skupinu
spajanjem dva glutationa nastaje -S-S- veza odnosno dvije molekule glutationa vežu se zajedno a taj proces uništava (reducira) zločeste ROS-ove, pogotovo perokside i perokside masnih kiselina
dva glutationa nastala takvom reakcijom uz pomoć enzima glutation reduktaze začas se mogu ponovo reducirati u -S-H glutation i on ponovo bude dostupan stanicama

U tom procesu dakle nastaju dva spojena glutationa i oni bi bili suvišak u organizmu. No mi imamo sposobnost regenerirati glutation redukcijom. Uz pomoć čega se reducira glutation? Uz pomoć NADH. NADH je snažan reducens a naše tijelo ga ima gotovo u neograničenim količinama jer nastaje metabolizmom odnosno razgradnjom šećera. Ovo je prvi „ples“ antioksidansa koji smo upoznali – glutation će reducirato opasni ROS, a oksidirani glutation će reducirati naizgled neiscrpni NADH.

Glutation osim „uništavanja“ peroksida ima još jednu važnu funkciju. Naime, naš organizam mogu napasti puno raznolikije molekule od običnih peroksida. Zbog toga smo evolucijski razvili poseban enzim koji nazivamo glutation S-transferaza (32). On veže glutation direktno na stranu molekulu, što može uključivati i radikale koji nastaju metabolizmom stranih tvari poput lijekova. U ovom slučaju, to će biti signal organima za izlučivanje da uklone ovakav kompleks iz organizma; detalja oko ovog puta ima dosta no ostanimo u fokusu antioksidansa.

Naš organizam posjeduje jedan pomalo neočekivani antioksidans – mokraćnu kiselinu (urate). Urati nastaju razgradnjom tzv. purinskih baza koje grade DNA i RNA. Svi medicinski obrazovani ljudi uglavnom ih znaju po lošem, kao uzrok gihta, bolesti u kojoj se postoji višak urata u krvi. Urati potom stvaraju kristale u zglobovima i dolazi do nastanka snažne i bolne upale.

No, urati su sve samo ne loši. Znatan broj životinja ima enzim koji razgrađuje urate do alantoina, spoja koji se lako izlučuje iz organizma. No dio primata, što uključuje i ljude, prije 15 milijuna godina izgubio je enzim urikazu koji razgrađuje urate. Posljedica nije samo loša. Ljudi imaju šest i više puta veću razinu urata od drugih sisavaca i postoji više hipoteza zašto je to evolucijski nastalo. Voće je vjerojatno glavni „krivac“ ako govorimo u tim terminima. Naime, isto tako su naši preci izgubili sposobnost stvaranja vitamina C, što inače vaš pas i mačka rade s lakoćom iz glukoze (psu i mački vitamin C nije vitamin). Jedna je hipoteza kako smo htjeli veću razinu urata kako bismo bolje stvarali masne rezerve iz fruktoze u voću, a druga je hipoteza kako smo preživjeli gubitak vitamina C opet zahvaljujući voću ali i zahvaljujući uratima koji nam djeluju kao antioksidans (33). Zbog toga našem organizmu trebaju relativno male razine vitamina C.

Urati reagiraju s raznim ROS-ovima prilikom čega nastaje – alantoin. Dapače, razina alantoina se može potencijalno mjeriti u urinu kao način objektivnog ispitivanja oksidativnog stresa. Ostali bi zbunjeni zbog čega onda ne vrijedi pravilo da što imamo više urata je bolje po nas? Iz dva razloga. Zbog svoje slabe topivosti, kada prijeđe određenu razinu, može se taložiti i izazvati upalu prilikom čega nastaje giht. Stoga organizam mora regulirati da ne prijeđe određenu razinu. Drugi je razlog je činjenica što su urati dobro antioksidansi ekstracelularno (van stanica) ali intracelularno (u stanicama) može biti prooksidans. To je slavna dualnost urata, no svakako nas podučava da prestanem gledati urate kao nusprodukt i smetnju organizmu i da uvidimo daleko važniju funkciju zaštite (34).

Upoznali smo glavne predstavnike zaštite, no kako to organizam doista zna kada za njima treba posegnuti? Kako to organizam „skuži“ da je pod pojačanim napadom slobodnih radikala? Nekoć smo mislili kako je to spontani, kemijski proces, malo napada malo zaštite, pa koliko dodaš s jedne ili druge strane onda dobiješ ravnotežu ili neravnotežu. No organizam je glavni akter koji jasno osjeća lokalnu razinu ROS-ova odnosno prooksidansa, te sukladno tome i regulira obranu protiv njih. Upoznajmo kako.

Nrf-2/Keap-1 sustav – stražar antioksidativne obrane

Nrf-2/Keap-1 sustav je evolucijski elegantno osmišljen kako bi regulirao razinu antioksidativne obrane u organizmu (35). To su dva proteina koji su međusobno povezani u kompleks, zajedno s proteinom nazvanim Cul 3. Naučimo najprije što je to Nrf-2. Nrf-2 je transkripcijski faktor.

Transkripcijski faktor je protein koji poput ključa otključava pojedine gene. Svaki naš gen sadrži promotor, shvatimo ga kao ključanicu, s pojedinim elementima DNA. Oblik ključanice definira slijed baza u DNA – A, T, G, C. Primjerice, Nrf-2 sjeda na ovakvu sekvencu: T(A/C)Ann(G/A)GA(C/T)nnnGCA.

Kada jednom sjedne, naredi mašineriji da stvori mRNA a posljedično će iz mRNA nastati protein. Transkripcijski faktori su nam zato fini regulatori koji putem podražaja ili potreba organizma pomažu da se nekog potrebnog proteina stvori puno više. Više gena sličnog fiziološkog učinka često znaju biti regulirani jednim transkripcijskim faktorom. Nrf-2 je transkripcijski faktor, ključ koji je specijaliziran za detoksikacijske i antioksidativne proteine (36). Navedimo neke glavne:

glutamat-cistein ligaza. To je enzim koji je ključni i regulirajući enzim u nastanku glutationa. Logično, što je više tog enzima to je više i glutationa, glavne protektivne molekule u tijelu.
tioredoksin reduktaza i sulfiredoksin reduktaza, dva enzima koja su vrlo bitna u uništavanju ROS-ova poput peroksinitrita i peroksida.
glutation S-transferaza, enzim čiju smo važnost već upoznali.
NADH kinon oksidoreduktaza je enzim koji gasi opasne spojeve, kinone a koji mogu svakodnevno nastati iz molekula iz hrane i okoliša.

Shvatili smo kako Nrf-2 otključava bitne zaštitne gene koji nas štite od ROS-ova. No nismo shvatili kako to on zna da treba otključati gene? Tu dolazi na scenu njegov brat iz kompleksa – Keap-1. Keap-1 drži u normalnim okolnostima Nrf-2 zarobljenim u citoplazmi. Zbog toga, Nrf-2 ne može ući u jezgru i ne može raditi svoj posao otključavanja gena. No, Keap-1 ima u svojoj strukturi puno slobodnih -SH skupina, baš kao i glutation. -SH skupina sklona je oksidaciji. Ukoliko u stanici naraste puno ROS-ova, oni će neselektivno napasti razne molekule, što uključuje i osjetljive -SH skupine Keap-1 proteina. Onog trena kad se -SH skupine oksidiraju, Keap-1 mijenja oblik i pušta iz zarobljeništva Nrf-2 koji brže bolje odmah odjuri u jezgru i naredi hitno stvaranje zaštitnih proteina koji će se boriti s prooksidansima. Što je veći napad prooksidansa, to je više Nrf-2 slobodno i razina obrane, logično, bit će veća. Onog trena kada napad prestane, Keap-1 više ne bude oksidiran, zarobit će Nrf-2 i razina antioksidativnih enzima se spušta na bazalnu razinu (37). Pogledajmo vrlo pojednostavljenu shemu.

Ovo je vrlo mudra evolucijska adaptacija – na taj način stanica ili tkivo ili organ mogu sami fino podešavati svoju obranu jer je logično da nije ista situacija u prstu, mozgu, jetri i plućima i svaki dio tijela treba svoju razinu obrane. Nrf-2/Keap-1 aktivacija jake magnitude nije uvijek poželjna niti savršena i uključena je u neželjene efekte kao što je otpornost tumora na neke lijekove i proces ateroskleroze, no tada govorimo i o drugim uzrocima koji i aktiviraju Nrf-2. U normalnim okolnostima njegova aktivacija je povoljan proces.

Sve bi to bilo zanimljivo samo nama koji volimo ovakve molekularne pikanterije kad ne bi bilo prirodnih tvari koje djeluju na Nrf-2. Dapače ima ih cijela gomila (38), neki od njih možda i nisu toliko relevantni jer podatke imamo samo iz in vitro modela, no za neke znamo da su itekako relevantni. Navedimo jedan – brokulu. Mnoge članice jestivih biljaka obitelji Brassicaceae, toliko „omiljenih“ djeci, sadrže spoj sulforafan.

Sulforafan je nestabilan spoj koji pod utjecajem enzima iz biljke ili crijevne flore se pretvara u različite razgradne produkte, izotiocijanate. Oni zadovoljavaju sve kriterije da smatramo kako doista djeluju u čovjeku – na Nrf-2 djeluju u nanomolarnom području, što znači da realno i s lakoćom možemo dosegnuti te razine nakon obroka ili pripravka ljekovite biljke, bioraspoloživi su tj. doista djeluju, a u in vivo ispitivanjima s Nrf-2 „knock-out“ miševima (miševima bez tog proteina) ne ostvaruju djelovanje – što znači da doista djeluju preko Nrf-2. Stoga ćemo u svakako naglasiti i važnost glukozinolata u prehrani i, eventualno, suplementaciji (39).

Biokemijski markeri oksidativnog stresa

„Nedostaje antioksidansa“, rečenica je koju ste čuli upućenu vama ili ste možda uputili sami sebi. Kod određivanje vitamina i minerala u ljekarnama ne-biokemijskim metodama možda ste čuli istu rečenicu, no postoji li doista ikakva objektivna mjera kada bismo podignuli alarm i rekli – vrijeme je za ciljane antioksidanse. Postoje. Pogađate, ni približno se kod nas ne rade rutinski i nude ih samo neki specijalizirani laboratoriji. Gdje bi bio HZZO kad bi preventivno razmišljao o zdravlju populacije van rutinske krvne slike i biokemije, to je za neki utopijski svijet. Šteta. Pogledajmo koji su to markeri.

F2-izoprostani su prvi marker koji nastaju ne-enzimskom oksidacijom nezasićenih masnih kiselina (40). Mogu se mjeriti u krvi, ali je daleko bolje mjeriti ih u jutarnjem urinu ili ukupnom dnevnom urinu jer onda dobivamo mjeru prosjeka metablizma cijelog dana. F2-izoprostani su marker koji se može dobro koristiti kod pacijenata s rizikom krvožilnih i metaboličkih bolesti te bolesti živčanog sustava (41, 42, 43), premda njihovo određivanje ne ulazi u klasične smjernice, to je još uvijek trenutno nadogradnja.

Malon-dialdehid (MDA) također nastaje oksidacijom polinezasićenih masnih kiselina i određuje se u serumu različitim metodama od kojih su neke i pre malo specifične (44). Zanimljivo da suplementacije antioksidansima nisu uvijek jednako efikasne u smanjenju F2-izoprostana što govori o robusnosti ovog markera i mogućnosti da individualno odredimo dozu ili vrste antioksidansa koje osobi trebaju te ispravnom praćenju pacijenata. Referentne vrijednosti nisu apsolutno zacementirane, prema Mayo klinici i nekim europskim laboratorijima bude ih manje od 1 ng/mg kreatinina u urinu. Potrebno je uvijek provjeriti s laboratorijem. Kreatinin je korektivni marker biokemijske vrijednosti u urinu i neću detaljnije sada to objašnjavati.

8-hidroksi-2′-deoksigvanozin (8-OhdG) nastaje oksidativnim napadom ROS-ova na DNA (45). Što je više napada na DNA, to je veća mogućnost mutacija i nastanka tumora. Od tuda i filozofija određivanja ovog spoja u prevenciji. Određuje se u urinu i kao i F2-izoprostani a referentne vrijednosti mogu varirati, od oko 7 ng/mg kreatinina i niže, no najbolje je vidjeti s laboratorijom koji radi analize. 8-OhdG je koristan marker za ljude profesionalno izložene povećanom zagađenju na radnom mjestu ili jednostavno za one koji žive u jako zagađenim sredinama (46), a koristi se i kao dodatni marker kod krvožilnih bolesti (47).

Oksidirani LDL smo već spomenuli kao jedan od čimbenika razvitka krvožilnih bolesti i ateroskleroze. Oksidirani LDL doista je veći u takvih pacijenata no Ox-LDL nije još uvijek standardni marker (48, 49). Ostaje dvojbeno, naime, koja je korist smanjenja ox-LDL. U kliničkoj studiji vitamin E smanjuje ox-LDL ali dugoročno praćenjem nije došlo do kliničkih znakova poboljšanja ili usporavanja procesa (50).

Alantoin smo već spominjali kod mokraćne kiseline – spontanom oksidacijom mokraćne kiseline nastaje alantoin, a što je više prooksidansa to nastaje više alantoina. Alantoin je jednostavan marker ali se danas rijetko određuje (51).

U ovom dijelu smo naučili kako život u kisikovoj atmosferi nosi svoje nezgode i to je cijena našeg oksidacijskog metabolizma. Naučili smo kako prooksidansi, pogotovo nastali u nama samima, donose i određene prednosti, pogotovo ako su vezani uz fizičku aktivnost i umjerenost u jelu. Sami prooksidansi imaju i važnu ulogu u imunološkoj obrani.

U našem organizmu postoje senzori koji osjećaju stupanj opterećenja prooksidansima, poput Nrf-2, a zanimljiv je jer neke uobičajene prehrambene i ljekovite biljke potiču ovaj put zaštite. Na kraju, potreba za antioksidansima može se objektivizirati biokemijskim pretragama, što je kod nas još uvijek velika rijetkost. Šteta, doći će vrijeme i za to. U sljedećim nastavcima počet ćemo učiti egzogene antioksidanse, od nekih vitamina to iznenađujućih molekula i lijekova koje ne percipiramo kao antioksidanse.

Pogledajte:

The post Antioksidansi- početak first appeared on PLANTAGEA.